Об утверждении надлежащих фармацевтических практик

      В соответствии с подпунктом 9) статьи 10 Кодекса Республики Казахстан от 7 июля 2020 года "О здоровье народа и системе здравоохранения" ПРИКАЗЫВАЮ:

      1. Утвердить:

      1) Стандарт надлежащей лабораторной практики (GLP) согласно приложению 1 к настоящему приказу;

      2) Стандарт надлежащей клинической практики (GCP) согласно приложению 2 к настоящему приказу;

      3) Стандарт надлежащей производственной практики (GMP) согласно приложению 3 к настоящему приказу;

      4) Стандарт надлежащей дистрибьюторской практики (GDP) согласно приложению 4 к настоящему приказу;

      5) Стандарт надлежащей аптечной практики (GPP) согласно приложению 5 к настоящему приказу;

      6) Стандарт надлежащей практики фармаконадзора (GVP) согласно приложению 6 к настоящему приказу.

      2. Признать утратившими силу:

      1) приказ Министра здравоохранения и социального развития Республики Казахстан от 27 мая 2015 года № 392 "Об утверждении надлежащих фармацевтических практик" (зарегистрирован в Реестре государственной регистрации нормативных правовых актов под № 95286, опубликован 12 ноября 2015 года в информационно-правовой системе "Әділет");

      2) приказ Министра здравоохранения Республики Казахстан от 8 мая 2019 года № ҚР ДСМ-71 "О внесении изменений в приказ Министра здравоохранения и социального развития Республики Казахстан от 27 мая 2015 года № 392 "Об утверждении надлежащих фармацевтических практик" (зарегистрирован в Реестре государственной регистрации нормативных правовых актов под № 131411, опубликован 20 мая 2019 года в Эталонном контрольном банке нормативных правовых актов Республики Казахстан в электронном виде).

      3. Комитету медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан в установленном законодательством Республики Казахстан порядке обеспечить:

      1) государственную регистрацию настоящего приказа в Министерстве юстиции Республики Казахстан;

      2) размещение настоящего приказа на интернет-ресурсе Министерства здравоохранения Республики Казахстан после его официального опубликования;

      3) в течение десяти рабочих дней после государственной регистрации настоящего приказа в Министерстве юстиции Республики Казахстан представление в Юридический департамент Министерства здравоохранения Республики Казахстан сведений об исполнении мероприятий, предусмотренных подпунктами 1) и 2) настоящего пункта.

      4. Контроль за исполнением настоящего приказа возложить на курирующего вице-министра здравоохранения Республики Казахстан.

      5. Настоящий приказ вводится в действие по истечении десяти календарных дней после дня его первого официального опубликования.

Стандарт надлежащей лабораторной практики (GLP)

Глава 1. Общие положения

      1. Стандарт надлежащей лабораторной практики (далее - Стандарт) применяются в доклинических (неклинических) исследованиях по безопасности лекарственных средств и (или) веществ, содержащихся в лекарственных препаратах.

      2. Целью исследования является получение данных об их свойствах и (или) безопасности для здоровья человека и окружающей среды.

      3. Цель Стандарта - содействие обеспечению качества результатов исследований.

      4. Стандарт применяется в неклинических исследованиях по безопасности испытуемых веществ, содержащихся в лекарственных средствах, медицинских изделий.

      5. Эти испытуемые вещества часто являются синтетическими химикатами, либо натурального или биологического происхождения, а в некоторых случаях, живыми организмами. Целью исследования этих испытуемых веществ является получение данных об их свойствах и (или) безопасности для здоровья человека и окружающей среды.

      6. Применение принципов Стандарта оказывает помощь в устранении создания технических барьеров в торговле, и дальнейшего улучшения защиты здоровья человека и окружающей среды.

      7. Доклинические (неклинические) исследования безопасности для здоровья человека и окружающей среды, к которым применяется Стандарт, включают работу, проводимую в лаборатории и условиях вивария.

      8. Стандарт применяется ко всем доклиническим и неклиническим исследованиям безопасности для здоровья человека и окружающей среды, проведение которых требуется в соответствии с Правилами проведения экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий согласно пункта 4 статьи 23 Кодекса Республики Казахстан от 07 июля 2020 года "О здоровье народа и системе здравоохранения".

      9. Стандарт пересматривается на регулярной основе с учетом опыта их применения в Республике Казахстан, а также в случае изменений положений международных норм проведения доклинических (неклинических) исследований с внесением соответствующих изменений и дополнений не реже 1 раза в 5 лет.

      10. Стандарт применяется также в целях исследования других веществ и видов продукции.

Глава 2. Термины

      11. В Стандарте применяются следующие термины:

      1) исследования in vitro (ин витро) - исследования, в которых в качестве тест-систем используют не многоклеточные целостные организмы, а микроорганизмы или материал, изолированный от целостных организмов, или их имитации;

      2) неклиническое исследование безопасности для здоровья человека и окружающей среды - опыт или серия опытов, в которых исследуемое вещество проходит проверку в лабораторных условиях или в окружающей среде с целью получения данных о его свойствах и (или) безопасности, которые направляются в уполномоченный орган;

      3) перекрестное загрязнение - загрязнение исследуемого вещества другим исследуемым веществом или тест-системы другим исследуемым веществом или другой тест-системой, которые вносятся непреднамеренно и загрязняют исследуемое вещество или повреждают тест-систему;

      4) аппаратное обеспечение - физические компоненты компьютеризированной системы, включая как сам компьютер, так и его периферийные компоненты;

      5) асептические условия - условия, предоставляемые или существующие в рабочей среде, при которых возможность микробного и (или) вирусного заражения сведена к минимуму;

      6) программное обеспечение - программа, приобретенная или разработанная, адаптированная или приспособленная к требованиям испытательной лаборатории с целью контроля процессов, сбора, обработки, представления данных и (или) архивирования;

      7) исходные данные - исходные записи и документация или их заверенные копии, которые являются результатом первоначальных наблюдений и видов деятельности в исследовании;

      8) первичные клетки - клетки, изолированные из животного или растительного источника, имеющие ограниченную продолжительность жизни;

      9) исходный код - оригинальная компьютерная программа, выраженная в пригодной для чтения человеком форме (язык программирования), которую переводят в машиночитаемую форму, прежде чем выполняется компьютером;

      10) валидация - подтверждение на основе представаления объективных свидетельств того, что требования, предназначенные для конкретного использования или применения, выполнены;

      11) виварий - место содержания и (или) разведения, использования животных при проведении доклинических (неклинических) исследований;

      12) генная трансфекция - введение чужеродной, дополнительной дезоксирибонуклейновой кислотой (далее - ДНК) (одиночные или множественные гены) в клетку-хозяина;

      13) спонсор (разработчик) лекарственного средства - юридическое лицо, которое заказывает, оказывает финансовую поддержку и (или) запрашивает проведение доклинического, неклинического исследования безопасности для здоровья человека и окружающей среды;

      14) общепризнанные технические стандарты - стандарты, распространенные национальными или международными органами по стандартизации;

      15) клеточные линии - клетки, которые подверглись генетическому изменению до иммортализации и которые, вследствие этого, способны размножаться в течение продленных периодов in vitro (ин витро), увеличиваться и подвергаться криоконсервации в банке клеток;

      16) ведущий исследователь - лицо, которое, в случае проведения исследований на нескольких площадках (мультицентровое исследование), действует от имени руководителя исследования и отвечает за переданные в его ведение фазы исследования;

      17) поставщик - юридическое лицо, выполняющее в рамках договора с испытательной лабораторией обязательства по обеспечению доклинических (неклинических) исследований оборудованием, реактивами, расходными материалами, тест-системами;

      18) исследуемое вещество (лекарственное средство) - вещество (лекарственное средство), подлежащее исследованию;

      19) спецификация на исследуемое вещество (лекарственное средство) - документ, устанавливающий требования к исследуемому веществу (лекарственному средству);

      20) аудит исследования - систематическое, независимое и документированное сравнение исходных данных и имеющей к ним отношение информации с промежуточным и заключительным отчетом с целью определения точности предоставления исходных данных, проведения испытания согласно протоколу, плану, программе исследования и стандартным операционным процедурам, получения дополнительной информации, не описанной в отчете, и определения, повлияли ли методы, применяемые при получении данных, на их достоверность у всех вовлеченных в исследование сторон;

      21) руководитель исследования - лицо, отвечающее за общее проведение неклинического исследования безопасности для здоровья человека и окружающей среды;

      22) протокол, план, программа исследования - документ, содержащий основные задачи, методологию, процедуры, статистические аспекты, организацию и планирование ресурсов доклинического (неклинического) исследования (включая его этапы и части), а также меры по обеспечению безопасности участвующих в нем систем;

      23) отклонения от протокола, плана, программы исследования - непреднамеренное отступление от протокола, плана, программы исследования после даты начала исследования;

      24) изменения протокола, плана, программы исследования - преднамеренные поправки (внесение изменений) в протокол, план, программу исследования после даты начала исследования;

      25) дата окончания исследования - дата подписания заключительного отчета руководителем исследования;

      26) дата начала исследования - дата подписания протокола, плана, программы исследования руководителем исследования;

      27) инспектор - лицо, выполняющее инспекции испытательных лабораторий и аудиты доклинических (неклинических) исследований лекарственных средств;

      28) калибровка - установление зависимости между показаниями средства измерительной техники (прибора) и размером измеряемой (входной) величины;

      29) доклиническое (неклиническое) исследование - химические, физические, биологические, микробиологические, фармакологические, токсикологические и другие экспериментальные исследования или серия исследований по изучению исследуемого вещества (лекарственного средства) или физического воздействия, средств, методов и технологий профилактики, диагностики и лечения заболеваний путем применения научных методов оценок в целях изучения специфического действия и (или) доказательств безопасности для здоровья человека;

      30) компьютеризированная система - группа компонентов аппаратных средств и связанного с ними программного обеспечения, разработанных и собранных для выполнения определенной функции или группы функций;

      31) валидация компьютеризированной системы - подтверждение того, что компьютерная система подходит для предусмотренной области применения;

      32) компьютерная безопасность - защита компьютерного аппаратного и программного обеспечения от случайного или предумышленного доступа, использования, модификации, уничтожения или разглашения. Также безопасность относится к персоналу, данным, коммуникационным связям и физической и логической защите компьютерных инсталляций;

      33) многоцентровое исследование - исследование, фазы которого проводятся более чем на одной площадке;

      34) критерии приемки - документированные критерии, соответствие которым обеспечивает успешное завершение этапа испытания или выполнения требований поставки;

      35) приемочные испытания - выполненное испытание компьютеризированной системы в предполагаемой рабочей среде с целью определения соответствия критериям приемки испытательной лаборатории, а также приемлемости системы для эксплуатации;

      36) критические фазы - отдельные определенные процедуры или виды деятельности в рамках исследования, от исполнения которых критически зависит качество, действительность и надежность исследования;

      37) документация - записи в любой форме, описывающие, либо регистрирующие методы, организацию и (или) результаты доклинического (неклинического) исследования лекарственного средства, факторы, влияющие на исследование и принятые меры;

      38) конфиденциальность - хранение в тайне информации, принадлежащей спонсору и (или) испытательной лаборатории, от неуполномоченных лиц;

      39) краткосрочное исследование - исследование с коротким временем проведения и широко применимыми стандартными методами;

      40) монитор - представитель спонсора, заказчика, разработчика лекарственного средства (его уполномоченного лица), отвечающий за проведение мониторинга доклинического (неклинического) исследования;

      41) мониторинг - процедура контроля выполнения доклинического (неклинического) исследования и обеспечения его проведения, сбора данных и представления результатов исследования согласно протоколу, плану, программе, стандартным операционным процедурам и Стандарту;

      42) основной график - система распределения и планирования ресурсов;

      43) контроль изменений - постоянная оценка и документирование системных операций и изменений с целью определения необходимости процесса валидации после появления в компьютеризированной системе каких-либо изменений;

      44) поверка средства измерений - совокупность операций, выполняемых государственной метрологической службой или другими аккредитованными юридическими лицами с целью определения и подтверждения соответствия средства измерений установленным техническим и метрологическим требованиям;

      45) патентованный материал - материал, защищенный законодательством от незаконного использования;

      46) резервное копирование - меры, предпринимаемые для восстановления файлов данных и программного обеспечения, возобновления обработки данных или использования альтернативного компьютерного оборудования после системного сбоя или аварии;

      47) образец сравнения (контрольный образец) - образец вещества (лекарственного средства), используемый в качестве основы для сравнения с исследуемым веществом (лекарственным средством). Вещество (лекарственное средство), которое используется для оценки научными методами безопасности исследуемого вещества (лекарственного средства) на основе сравнения их физических, химических, биологических и фармацевтических свойств;

      48) обеспечение качества - совокупность систематических и планомерных действий, обеспечивающих соответствие проведения исследования Стандарту;

      49) система обеспечения качества - комплекс мер, направленный на соблюдение Стандарта со стороны персонала и предназначен для обеспечения управления испытательной лабораторией;

      50) серия - определенное количество или партия исследуемого вещества, произведенного в течение определенного производственного цикла в такой форме, когда предполагается однородность его содержания и характеризоваться как таковое;

      51) стандартные операционные процедуры (далее - СОП) - документально оформленные процедуры, в которых описано, как проводить исследования или виды деятельности, обычно не указанные подробно в протоколах, планах, программах или указаниях по проведению исследований;

      52) испытательная площадка - место проведения какого-либо этапа исследования;

      53) испытательная лаборатория - лаборатория, организация, имеющая материально-техническую базу и квалифицированный персонал для проведения доклинических (неклинических) исследований лекарственных средств в соответствующей области;

      54) руководство испытательной лаборатории - лицо, которое отвечает за организацию и функционирование испытательной лаборатории согласно Стандарта;

      55) инспекция испытательной лаборатории - проверка на месте процедур и практических действий лаборатории для оценки степени соответствия принципам Стандарта;

      56) руководство испытательного участка (при его назначении) - лицо, отвечающее за контроль стадии (стадий) исследования и проведение исследования согласно Стандарту;

      57) носитель или растворитель - вещество, используемое для смешивания, диспергирования или растворения исследуемого вещества (лекарственного средства) или образца сравнения или контрольного образца и позволяющее облегчить его введение в тест-систему;

      58) тест-система - используемая в исследовании биологическая, химическая, физическая система, аналитическое оборудование или их комбинация;

      59) спецификация на тест-системы - документ, устанавливающий требования к тест-системам;

      60) надлежащая лабораторная практика (стандарт лабораторной практики) - система требований к организации, планированию и проведению доклинических (неклинических) исследований веществ (лекарственных средств), оформлению результатов и контролю качества указанных исследований;

      61) токсикогеномика - исследование реакции генома на стресс-факторы окружающей среды или токсичные вещества, с целью определения соотношения между токсическими реакциями на токсичные вещества и изменениями в генетических профилях объектов, подвергшихся воздействию этих токсичных веществ;

      62) токсикометабономика - количественное измерение зависящей от времени, многопараметрической метаболической реакции живых систем на патофизиологические стимулы или генетическую модификацию путем систематического изучения состава биожидкости с использованием технологии ядерно-магнетического резонанса (далее - ЯМР), распознавания набора, для определения связи токсичности органа-мишени со спектральными наборами ЯМР и определения новых суррогатных маркеров токсичности;

      63) трансгенные клетки - клетки, получившие трансфекцию одного или более чужеродного гена, которые впоследствии имеют характеристики и функции, которые в родительской клетке отсутствуют или присутствуют только с низкими уровнями экспрессии;

      64) резюме (автобиография) - документ, подтверждающий образование, профессиональную подготовку и опыт;

      65) уполномоченный орган - государственный орган в сфере обращения лекарственных средств и медицинских изделий, проводящий контроль соблюдения Стандарта испытательными лабораториями на территории Республики Казахстан при проведении доклинических (неклинических) исследований лекарственных средств и инспекции (далее - уполномоченный орган);

      66) токсичность - мера вредного воздействия исследуемого материала на организм в условиях однократного или многократного введения;

      67) образцы (пробы) - материалы, полученные из испытательной тест-системы с целью изучения, анализа или сохранения;

      68) фаза (этап) - определенный вид доклинического (неклинического) исследования, проводимый одной из испытательных площадок при проведении многоцентрового исследования;

      69) договор - письменное, датированное и подписанное соглашение между двумя или более сторонами, определяющее договоренности, касающиеся распределения объема работ, прав, функций, и, при необходимости, финансовые вопросы;

      70) периферические компоненты - любое связанное с помощью интерфейса оборудование или вспомогательные, или удаленные компоненты;

      71) дата окончания эксперимента - последний день получения данных в исследовании;

      72) дата начала эксперимента - дата получения первых специфических данных исследования;

      73) электронная подпись - запись в виде магнитных импульсов или трансляция (компиляция) компьютерных данных люб ого символа или последовательностей символов, выполняемых, адаптированных или авторизованных определенным лицом в качестве эквивалента собственноручной подписи данного лица.

Глава 3. Система обеспечения качества

Параграф 1. Общая информация

      12. Испытательная лаборатория, проводящая доклинические (неклинические) исследования имеет действующую документально оформленную систему обеспечения качества для гарантии того, что исследования проводятся согласно Стандарту.

      13. Система обеспечения качества имеет в наличии утвержденные СОП, в которых подробно и последовательно описан порядок осуществления (выполнения) всех лабораторных и производственных операций, включая:

      1) поступление, идентификацию, маркировку, обработку, отбор проб, использование, хранения и уничтожение (утилизацию) исследуемых веществ (лекарственных средств) и образцов сравнения;

      2) обслуживание и поверку измерительных приборов и оборудования;

      3) приготовление реактивов, питательных сред, кормов;

      4) ведение записей, отчетов и их хранение;

      5) обслуживание всех помещений, задействованных в проведении исследования;

      6) прием, транспортировку, размещение, описание, идентификацию исследуемых веществ и тест-систем;

      7) осуществление протокола, плана, программы по обеспечению качества доклинического (неклинического) исследования исследуемого вещества (лекарственного средства).

      14. Руководитель испытательной лаборатории назначает одного или нескольких лиц, отвечающих за систему обеспечения качества и обеспечивающих соблюдение ее другими сотрудниками испытательной лаборатории.

      15. Независимое лицо не участвует и не задействовано в проведении исследования с проверкой качества.

      16. Персонал, отвечающий за обеспечение качества, в том числе:

      1) за разработку СОП, их внедрение в испытательной лаборатории, включая систематическую проверку их соблюдения;

      2) за проведение инспекции с целью подтверждения соответствия исследования Стандарту, доступности персоналу исследования протокола, плана, программы исследования и СОП, а также подтверждение факта их исполнения при проведении исследования.

      Инспекции делятся на три вида, в соответствии с тем, как указано в программе обеспечения качества и стандартных операционных процедурах:

      инспекции исследований;

      инспекции испытательных площадок;

      инспекции процедур.

      Документация о таких инспекциях хранится согласно руководства по обеспечению качества в соответствии с разделом по обеспечению качества;

      3) проверяет заключительные отчеты для подтверждения того, что методы, процедуры, наблюдения и результаты изложены точно и полностью и в полной мере отражают первичные данные исследований;

      4) сообщает в письменном виде о результатах проверок руководству испытательной лаборатории, руководителю исследования, ведущему исследователю и, при необходимости, другим руководящим работникам;

      5) подготавливает и подписывает заключения, прилагаемого к заключительному отчету, в котором указаны типы инспекционных проверок, даты их проведения, включая информацию об этапе проверяемого исследования, и даты передачи результатов инспектирования руководству испытательной лаборатории, руководителю исследования и ведущему исследователю. Заключение также содержит информацию о том, что первичные данные исследования отражены в заключительном отчете достоверно.

Параграф 2. Персонал испытательной лаборатории

      17. Руководство испытательной лаборатории обеспечивает соответствие Стандарту, в том числе:

      1) наличие достаточного количества сотрудников, соответствующего оборудования, средств и материалов для своевременного и надлежащего проведения исследования;

      2) ведение учета квалификаций, обучения, опыта и описания работ каждого специалиста и технического персонала;

      3) понимание выполняемых функций и предоставление соответствующего обучения;

      4) наличие и выполнение технически обоснованных СОП, утверждение СОП и изменения к ним;

      5) наличие системы обеспечения качества с персоналом;

      6) перед началом каждого исследования назначение сотрудника в качестве руководителя исследования с квалификацией, соответствующей целям исследования. Замена руководителя исследования проводится согласно утвержденным СОП и оформляется документально;

      7) в случае многоцентрового исследования назначается ведущий исследователь с соответствующим образованием, квалификацией и опытом. Замена ведущего исследователя проводится согласно утвержденным СОП и оформляется документально;

      8) утверждение документально оформленного протокола, программы исследования руководителем исследования;

      9) контроль за предоставлением руководителем утвержденного протокола, плана, программы исследования персоналу отдела обеспечения качества;

      10) ведение учета всех документов в соответствии с СОП;

      11) назначение сотрудника, отвечающего за руководство архивом;

      12) ведение основного графика;

      13) в случае многоцентрового исследования осуществление тесной связи между руководителем исследования, ведущим исследователем, программой обеспечения качества и персоналом исследования;

      14) установление процедуры контроля использования компьютеризированных систем по предназначению, их валидацию, функционирование и обслуживание согласно Стандарту.

      18. Руководитель исследования является централизованным контролирующим лицом в исследовании и отвечает за общее проведение исследования и подготовку заключительного отчета.

      19. Руководитель исследования обеспечивает:

      1) согласовывание протокола, плана, программы исследования и любые его (ее) изменения проставлением даты и подписи;

      2) организацию работы по проведению исследования, распределяет функции между участниками исследования;

      3) контроль за своевременным предоставление персоналу отдела обеспечения качества копии протокола, плана, программы исследования и всех его (ее) изменений согласно требованиям к проведению исследования;

      4) предоставление протокола, плана, программы исследования и его (ее) изменения, а также СОП персоналу исследования;

      5) оформление протокола, плана, программы исследования и заключительного отчета и изменения к ним;

      6) соблюдение процедур, указанных в протоколе, плане, программе исследования, оценивает и документирует влияние любых отклонений от протокола, плана, программы исследования на качество и достоверность исследования;

      7) документальное оформление и регистрацию полученных исходных данных;

      8) контроль за прохождением валидации компьютеризированных систем, используемых в исследовании;

      9) подписание и датировку заключительного отчета с учетом достоверность данных и указанием соответствия исследования Стандарту;

      10) контроль за архивированием протокола, плана, программы исследования, заключительного отчета, исходных данных и всей документации после окончания (или прекращения) исследования.

      20. Ведущий исследователь обеспечивает проведение исследования согласно соответствующему Стандарту.

      21. Персонал, задействованный в проведении исследования, осуществляет соблюдение Стандарта.

      22. Персонал исследования имеет доступ к протоколу, плану, программе исследования и соответствующим СОП, которые имеют отношение к его работе в исследовании. Любые отклонения от протокола, плана, программы исследования оформляется документально и передается напрямую руководителю исследования и (или) при необходимости ведущему исследователю.

      23. Персонал исследования обеспечивает своевременную и точную регистрацию исходных данных и их соответствие Стандарту, а также за качество этих данных.

      24. Персонал исследования предпринимает оздоровительные профилактические меры для минимизации риска для здоровья и обеспечивать достоверность исследования. Персонал своевременно сообщает соответствующему лицу о санитарных или медицинских условиях с целью их устранения и недопущения влияния на исследование.

      25. Для облегчения работы руководителя исследования и отдела обеспечения качества при краткосрочных исследованиях используется руководство по применению Стандарта в краткосрочных исследованиях согласно приложения 1 к Стандарту, при исследованиях in vitro (ин витро) руководство по применению Стандарта для исследований in vitro (ин витро) согласно приложения 2 к Стандарту;

      26. Роль и функции руководителя исследования при проведении исследований согласно Стандарту, регламентированы в приложения 3 к Стандарту.

      27. Роль и функции спонсора в применении Стандарта регламентированы в приложения 4 к Стандарту.

Параграф 3. Помещения для исследований

      28. Помещения, предназначенные для проведения доклинических (неклинических) исследований, проектируются, располагаются и эксплуатируются в целях обеспечения качественного исполнения проводимых исследований. Структура испытательной лаборатории располагает возможностями для обеспечения адекватной степени разделения разных видов деятельности для надлежащего проведения каждого исследования.

      29. Помещения для тест-систем:

      1) испытательная лаборатория располагает достаточным количеством помещений и зон для изоляции тест-систем, в которых задействованы вещества или микроорганизмы с известной или подозреваемой биологической опасностью;

      2) располагает соответствующими помещениями и зонами для диагностики, исследования и контроля заболеваний, чтобы не допустить неприемлемого уровня повреждения тест-систем;

      3) располагает отдельными помещениями или зонами хранения сырья и оборудования, используемого в исследовании, которые обеспечивают соответствующую защиту от заражения, загрязнения или повреждения.

      30. Помещения для проведения исследований исследуемых веществ (лекарственных средств) и образцов сравнения (контрольных образцов):

      1) для предотвращения загрязнения или смешивания отводятся отдельные помещения и зоны для получения и хранения исследуемых веществ (лекарственных средств) и образцов сравнения (контрольных образцов);

      2) помещения или зоны хранения испытуемых веществ располагаются отдаленно от комнат или зон, в которых размещаются испытательные системы, которые обеспечивают сохранения состава, концентрации, чистоты, стабильности и безопасное хранение опасных веществ.

      31. Помещения для архивирования оборудуются для обеспечения безопасного хранения протоколов, планов, программ исследования, исходных данных, заключительных отчетов, проб испытуемых веществ и образцов. Расположение архива и режим работы защищает его содержимое от порчи.

      32. Удаление (уничтожение) отходов осуществляется, не подвергая опасности проведение исследований и не искажая их результаты. Для этого требуется обеспечить соответствующие условия для сбора, хранения и вывоза отходов, а также процедур их дезактивации и последующей транспортировки.

Параграф 4. Оборудование, материалы и реактивы

      33. Оборудование, включая компьютеризированные системы, используемые для сбора и хранения данных и для контроля факторов окружающей среды, которые имеют отношение к исследованию размещаются с учетом особенностей, целей и назначения, соответствующих видам проводимых исследований.

      34. Оборудование, используемое в исследовании, периодически подвергаются техническому обслуживанию, калибровке, очистке в соответствии с утвержденными СОП.

      35. Исключается отрицательное влияние на испытательные системы оборудований и материалов, используемые в исследовании.

      36. Химические вещества, реактивы и растворы, используемые в исследовании, маркируются с указанием состава (в соответствующих случаях концентрации), срока годности и указаний об особенностях хранения. Содержит информацию об источнике получения, даты приготовления и стабильности.

Параграф 5. Тест-системы

      37. Физические, химические:

      1) оборудование, используемое для физико-химических исследований, имеет соответствие видам проводимых исследований;

      2) обеспечение целостности физических, химических тест-систем.

      38. Биологические:

      1) обеспечение надлежащих условии для размещения, хранения, обработки и содержания биологических тест-систем с целью обеспечения соответствующего качества исследования;

      2) вновь полученные животные и растительные испытательные системы изолируются в соответствии с утвержденными СОП. На начало исследования, испытательные системы проходят соответствующий карантин, допуск к использованию и соответствуют виду и целям исследования. Испытательные системы, пораженные болезнью или поврежденные в ходе исследования, изолируются и проходят исследования, при необходимости сохраняется целостность исследования. Любая диагностика и исследование любого заболевания перед и в ходе исследования регистрируется документально;

      3) ведется регистрация источника получения, даты и условий прибытия тест-систем;

      4) биологические испытательные системы проходят адаптацию к условиям исследований в течение соответствующего периода времени перед первым введением, применением исследуемого вещества или образца сравнения (контрольного образца);

      5) для надлежащей идентификации используемые тест-системы обозначается соответствующей маркировкой;

      6) при использовании помещения или контейнеры с испытательными системами следует периодически подвергать санитарной обработке. Любой материал, контактирующий с испытательной системой, не содержит загрязнителей на уровне, мешающем проведению исследования.

Параграф 6. Испытуемые вещества (лекарственные средства) и образцы сравнения (контрольные образцы)

      39. Получение, обработка, отбор проб и хранение:

      1) наличие информации о свойствах исследуемого вещества (лекарственного средства) и образцов сравнения (контрольных образцов), дате получения, сроке годности и полученном и использованном количестве в исследованиях;

      2) указываются процедуры обработки, отбора проб, и хранения с целью обеспечения надлежащего уровня гомогенности и стабильности, исключающего загрязнение или смешивание;

      3) на контейнере для хранения обозначается соответствующая идентифицирующая информация, срок годности и особенности хранения.

      40. Описание свойств:

      1) каждое исследуемое вещество (лекарственное средство) и образец сравнения (контрольный образец) соответствующим образом идентифицируется (например, код, идентификационный номер по реестру Химической реферативной службы Американского химического общества), с указанием их названия, физических, химических, биологических, фармакологических свойств;

      2) в каждом исследовании требуется информация о номере серии, чистоте, составе, концентрации и других характеристиках исследуемого вещества (лекарственного средства) и образцов сравнения (контрольных образцов).

      3) в тех случаях, когда исследуемое вещество (лекарственное средство) предоставлено спонсором, разрабатывается совместная процедура между спонсором (разработчиком) и испытательной лабораторией по проверке подлинности исследуемого вещества (лекарственного средства), предназначенного для исследования;

      4) следует знать о стабильности испытуемого вещества (лекарственного средства) и образцов сравнения (контрольных образцов) в условиях хранения и исследований;

      5) если исследуемое вещество (лекарственное средство) применяется с вспомогательным материалом, следует определить гомогенность, концентрацию и стабильность исследуемого вещества в этом материале;

      6) в каждом исследовании, кроме краткосрочных, следует обеспечить архивное хранение образцов каждой серии исследуемого вещества (лекарственного средства) для аналитических целей.

Параграф 7. Стандартные операционные процедуры

      41. Испытательная лаборатория имеет в наличии письменно оформленные СОП, утвержденные руководством испытательной лаборатории, которые предназначены для обеспечения качества и достоверности данных, полученных испытательной лабораторией в ходе проведения исследований. Внесение изменений в стандартные операционные процедуры одобряется руководством испытательной лаборатории.

      42. В каждом отдельном подразделении и (или) каждой площадке испытательной лаборатории имеются копии действующих СОП, относящихся к их деятельности. В качестве дополнительных материалов к этим СОП используются опубликованные учебники, аналитические методы, статьи и руководства.

      43. Отклонения от СОП, имеющих отношение к исследованию, документально оформляется, утверждается руководителем исследования и ведущим исследователем.

      44. СОП разрабатывается, для каждого вида деятельности испытательной лаборатории. Перечень видов СОП, приведенных ниже является примерным.

      45. Исследуемые вещества (лекарственные средства) и образцы сравнения (контрольные образцы): получение, идентификация, маркировка, обработка, отбор проб и хранение.

      46. Оборудование, материалы и реактивы:

      1) оборудование: использование, обслуживание, очистка и калибровка;

      2) компьютеризированные системы: валидация, функционирование, обслуживание, безопасность, контроль за изменениями и резервная система;

      3) материалы, реактивы и растворы: приготовление и маркировка.

      47. Регистрация, подготовка отчетов, сохранение: кодирование исследований, сбор данных, подготовка отчетов, системы индексации, обработка данных, включая использование компьютеризированных систем.

      48. Испытательные системы:

      1) подготовка помещений и условий хранения испытательных систем;

      2) процедуры получения, передачи, надлежащего размещения, хранения, описания, идентификации и обработки испытательной системы;

      3) подготовка испытательной системы, наблюдения и анализы перед, в течение и в конце исследования;

      4) размещение тест-систем на испытуемых площадках.

      49. Процедуры обеспечения качества: работа персонала СОП по планированию, составлению графиков, проведению, документальному оформлению и подготовке отчетов об инспекциях.

Глава 4. Проведение исследования

Параграф 1. Протокол, план, программа исследования

      50. В каждом исследовании имеется протокол, план, программа в письменной форме, согласованный руководством испытательной лаборатории и спонсором (разработчиком).

      51. Протокол, план, программа исследования утверждается датированной подписью руководителя исследования.

      52. Поправки протокола, плана, программы исследования имеет обоснование, одобряется датированной подписью руководителя исследования и приобщены к протоколу, плану, программе исследования.

      Отклонения от протокола, плана, программы исследования имеет описание, объяснение, одобряется, своевременно датированы руководителем исследования или ведущим исследователем и сохранены с исходными данными исследования.

      53. При краткосрочных исследованиях, используется общий протокол, план, программа исследования с соответствующими приложениями.

Параграф 2. Содержание протокола, плана, программы исследования

      54. Идентификация исследования, исследуемого вещества (лекарственного средства) и образца сравнения (контрольного образца):

      1) описание дизайна исследования;

      2) информация о целях и задачах исследования;

      3) идентификация исследуемого вещества (лекарственного средства) через код или название;

      4) исследуемое вещество (лекарственное средство) его описание, природа происхождения и характеристики.

      55. Информация о спонсоре (разработчике) и испытательной лаборатории:

      1) название и адрес спонсора (разработчика);

      2) название и адрес задействованных испытательных лабораторий и испытательных площадок;

      3) фамилия и адрес руководителя исследования;

      4) фамилия и адрес ведущего исследователя, фамилии исследователей, принимавших участие в исследовании.

      56. Даты:

      1) дата утверждения протокола, плана, программы исследования с подписью руководителя исследования. Дата утверждения протокола, плана, программы исследования с подписью руководства испытательной лаборатории и спонсора (разработчика);

      2) предложенные экспериментальные даты начала и завершения исследования.

      57. Приводится подробное описание методов исследований, наименований тест-систем, используемых в исследовании, с обоснованием их выбора, способы и пути введения исследуемого вещества (лекарственного средства), методы статистической обработки, иные документы по проведению исследований;

      58. Проблемные вопросы (в соответствующих случаях):

      1) обоснование выбора испытательной системы;

      2) описание испытательной системы, с указанием таких данных как название вида, штамма, субштамма, источника получения, количества, вида животных, их массы тела, пола, возраста и другой важной информации;

      3) способ применения и причина такого выбора;

      4) уровни доз и (или) концентрации, частота и продолжительность применения;

      5) подробная информация о структуре исследования, включая описание хронологии, всех методов, материалов и условий, вида и частоты проведенных анализов, измерений, наблюдений и исследований.

      6) все сведения (данные) наблюдений сохраняются.

Параграф 3. Проведение исследования

      59. Каждому исследованию присуждается уникальный номер. Все используемые в исследовании образцы, оборудование и материалы, документально отражается в материалах исследования, с целью их прослеживаемости. Исследование проводятся согласно протоколу, плану, программе исследования. Образцы исследуемых веществ (лекарственных средств) и образцы сравнения (контрольные образцы) маркируются соответствующими образом, обеспечивающим идентификацию.

      60. Данные, получаемые в ходе исследования, точно и разборчиво регистрируются посредством раздельного внесения данных. На все записи ставятся подписи (визы) и датируются.

      61. Поправки и изменения, вносимые в протокол, план, программу исследования, оформляются с указанием причин и обоснования, датируются и подписываются.

      62. Данные, собираемые по мере прямого ввода в компьютер, имеют идентификацию на момент ввода данных лицом, отвечающим за прямой ввод данных. Компьютеризированная система обеспечивает сохранение всех контрольных журналов со всеми изменениями данных, не скрывая исходные данные.

      63. Доклинические (неклинические) исследования лекарственных средств проводятся в соответствии с порядком проведения доклинических (неклинических) исследований лекарственных средств согласно приложению 5 к Стандарту.

      64. Многоцентровые исследования проводятся в соответствии с руководством по применению Стандарта для организации и проведения многоцентровых исследований согласно приложения 6 к Стандарту.

      65. Компьютеризированные системы используются в проведении исследований в соответствии с руководством по применению принципов Стандарта к компьютеризированным системам согласно приложения 7 к Стандарту.

Глава 5. Оформление результатов исследования

Параграф 1. Общая информация

      66. Для каждого исследования готовится заключительный отчет.

      67. При проведении краткосрочных исследований следует подготовить стандартизированный заключительный отчет со специальным приложением об особенностях исследования.

      68. При проведении долгосрочных исследований подготавливается промежуточный отчет.

      69. Отчеты ведущих исследователей и специалистов, задействованных в исследовании, подписываются ими собственноручно и датируются.

      70. Заключительный отчет подписывается руководителем исследования и датируется, с учетом достоверности данных.

      Указывается степень соответствия принципам Стандарта. Заключительный отчет, при наличии, скрепляется печатью организации.

      71. Изменения и дополнения в заключительном отчете представляется в форме поправок к отчету. Указывается причина исправлений или дополнений. Все поправки подписывается и датируется руководителем исследования.

      72. Изменение формата заключительного отчета согласно требованиям государственной регистрации или уполномоченного органа не рассматривается как дополнение или поправка в заключительный отчет.

Параграф 2. Содержание заключительного отчета

      73. Идентификация исследования, исследуемого вещества (лекарственного средства) и образца сравнения (контрольного образца):

      1) развернутое описание дизайна исследования;

      2) идентификация исследуемого вещества (лекарственного средства) через код или название;

      3) идентификация образца сравнения (контрольного образца) по наименованию;

      4) характеристика свойств исследуемого вещества (лекарственного средства), включая чистоту, стабильность и гомогенность.

      74. Информация о спонсоре (разработчике) и испытательной лаборатории:

      1) название и адрес спонсора (разработчика);

      2) название и адрес задействованных испытательных лабораторий и испытательных площадок;

      3) фамилия и адрес руководителя исследования;

      4) фамилия и адрес ведущего исследователя;

      5) фамилии специалистов, предоставивших свои отчеты для окончательного отчета.

      75. Даты начала и завершения исследования и его этапов.

      76. Цели и задачи исследования.

      77. Описание материалов и методов исследований.

      78. Описание используемых материалов и методов исследований:

      1) описание исследуемого вещества (лекарственного средства), включая сведения о его физических, химических, биологических и фармацевтических свойствах, составе готовой лекарственной формы;

      2) характеристика и обоснование тест-системы, отобранной для доклинических исследований;

      3) в случае использования биологической тест-системы (животных) указать вид, возраст, количество животных в каждой группе, пол, показатель массы тела, источник питания;

      4) режим дозирования, кратность и путь введения исследуемого вещества (лекарственного средства);

      5) схема проведения доклинического (неклинического) исследования исследуемого вещества (лекарственного средства);

      6) описание методов статистической обработки результатов.

      79. Результаты:

      1) краткий обзор результатов;

      2) вся информация и данные, требуемые протоколом, планом, программой исследования;

      3) предоставление результатов, включая расчеты и количественное определение статистической значимости, обобщающие таблицы (графики) с соответствующей статистической обработкой и комментариями к ним;

      4) оценка и обсуждение результатов исследования и выводы.

      80. Хранение:

      Место хранения протокола, плана, программы, проб исследуемого вещества (лекарственного средства) и образцов сравнения (контрольных образцов), исходных данных заключительного отчета.

Глава 6. Хранение документов и материалов

      81. Документы, имеющие отношение к исследованию, хранятся в архивах в течение не менее пяти лет после получения регистрации лекарственного средства, если иной период хранения не оговорен спонсором:

      1) протокол, план, программа исследования, исходные данные, пробы исследуемого вещества (лекарственного средства) и образцов сравнения (контрольных образцов) и заключительный отчет о каждом исследовании;

      2) документы обо всех проведенных инспекциях и аудитах;

      3) документы о квалификациях, обучении, опыте и должностные инструкции персонала;

      4) документы и отчеты об использовании и калибровке оборудования;

      5) документы о валидации компьютеризированных систем;

      6) документы обо всех предыдущих СОП;

      7) документы о контроле состояния окружающей среды.

      При отсутствии установленного периода хранения документов окончательное решение о времени хранения любых материалов исследования оформляется документально. Если пробы испытуемого вещества (лекарственного средства) и контрольных образцов или сами образцы утилизируют до истечения требуемого периода хранения по какой-либо причине, в таком случае указывается обоснование и оформляется документально. Пробы исследуемого вещества (лекарственного средства) и контрольных образцов или сами образцы хранятся в течение такого периода времени, когда качество препарата позволяет провести их оценку.

      Для упорядочения хранения и облегчение извлечение информации данные, хранимые в архивах, идентифицируются.

      82. Доступ к архивам имеет персонал, уполномоченный руководством. Перемещение данных из архива и в архив тщательно регистрируется.

      83. Если испытательная лаборатория или архив испытательной лаборатории, работающий по контракту, прекращает деятельность и не имеет правопреемника, архив передается в архивы спонсора исследования (разработчика).

Глава 7. Инспектирование. Процедуры контроля соблюдения Стандарта

      84. Уполномоченный орган осуществляет:

      1) гарантирование за выполнение Стандарта по подбору квалифицированных кадров (инспекторов), имеющих требуемый технический, научный опыт;

      2) публикование документов, разработанные в развитие Стандарта в пределах своей территории;

      3) публикование документов о проведении инспекций, инструкции, периодичность инспекций и (или) графики проведения инспекций;

      4) обмен информацией в отношении программ контроля соблюдения Стандарта, проводится в соответствии с руководством по обмену информацией в отношении программ контроля соблюдения принципов Стандарта согласно приложения 8 к Стандарту;

      5) ведение учета инспекций испытательных лабораторий и их статуса соответствия Стандарту и аудитов исследований, и опубликование информации об этом в открытых источниках, как в национальных, так и в международных целях проводится в соответствии с руководством для органов по контролю соблюдения Стандарта по подготовке ежегодных обзоров проверенных испытательных лабораторий согласно приложения 9 к Стандарту;

      6) обеспечение соблюдения конфиденциальности не только инспекторами, но также и другими лицами, имеющими доступ к конфиденциальной информации в результате осуществления деятельности по контролю соблюдения Стандарта;

      7) обеспечение, за исключением случаев удаления коммерчески важной и конфиденциальной информации, предоставление отчетов об инспекциях испытательных лабораторий и аудитах исследований только в уполномоченный орган.

      85. Требуемое количество инспекторов зависит от:

      1) количества задействованных испытательных лабораторий в программе контроля соблюдения Стандарта;

      2) периодичности оценки статуса соответствия Стандарту испытательных лабораторий;

      3) количества и сложности исследований, проводимых испытательными лабораториями;

      4) количества специальных инспекций или аудитов, проводимых по запросу уполномоченного органа.

      86. Инспекторы владеют квалификацией и практическим опытом в ряде научных дисциплин, имеющих отношение к исследованиям химических соединений (включая лекарственные средства).

      Уполномоченный орган осуществляет:

      1) соответствующее обучение инспекторов, с учетом индивидуальных квалификаций и опыта;

      2) проводить консультации, включая в соответствующих случаях совместные обучающие мероприятия с персоналом уполномоченных органов в других странах с целью содействия международной согласованности в истолковании и применении принципов Стандарта, а также при контроле их соблюдения.

      87. Гарантировать отсутствие финансового или другого интереса у инспекционного персонала, включая экспертов, работающих по контракту, при инспекции испытательных лабораторий или аудите исследований, а также фирм, спонсирующих такие исследования.

      88. Обеспечить инспекторов подходящими средствами идентификации:

      Инспекторами являются:

      1) лица из числа постоянного штата уполномоченного органа или фармацевтического инспектората;

      2) лица, нанятые по договору уполномоченным органом для выполнения инспекций испытательных лабораторий или аудитов исследований.

      89. Контроль соблюдения Стандарта предназначен для доказательства, что испытательные лаборатории применяют Стандарт при проведении исследований и гарантии, что полученные данные соответствуют нормам качества.

      Программа контроля соблюдения Стандарта (далее - программа) включает:

      1) положения об инспекциях испытательных лабораторий. Эти инспекции включают в себя инспекции общего характера и аудиты исследований, текущих или завершенных;

      2) объем и масштаб программы. Программа включает в себя только ограниченное количество исследуемых веществ (лекарственных средств). Определяется объем контроля, как с учетом категорий лекарственных средств, так и видов исследований, проводимых на них (физические, химические, токсикологические и (или) экотоксикологические);

      3) указание на механизмы, в соответствии с которыми испытательные лаборатории включаются в программу;

      4) применение принципов Стандарта к данным по безопасности для здоровья и окружающей среды, собранным в регуляторных целях, является обязательным. Разрабатывается механизм, в соответствии с которым испытательные лаборатории функционирует в соответствии со Стандартом, проверяемым уполномоченным органом;

      5) предоставление информации о категориях инспекций испытательных лабораторий, аудитах исследований;

      6) оказание на полномочия инспекторов в отношении прихода в испытательную лабораторию и их доступа к данным, являющихся собственностью испытательной лаборатории (включая образцы, СОП, другую документацию);

      7) описание процедуры инспекции испытательной лаборатории и аудиты исследования для подтверждения соблюдения Стандарта.

      В документации описываются процедуры, которые используются для изучения организационных процессов и условий, в соответствии с которыми исследования планируются, проводятся, контролируются и регистрируются.

      Описываются действия, которые предпринимаются после инспекций испытательных лабораторий и аудитов исследований.

      90. После завершения инспекции испытательных лабораторий и аудита исследований инспектор готовит письменный отчет о результатах.

      91. Уполномоченный орган предпринимает действия при обнаружении отклонений от Стандарта в ходе или после инспекции испытательных лабораторий или аудита исследований. Соответствующие действия описаны в документах органа (организации), осуществляющий контроль.

      92. Если в ходе инспекции испытательной лаборатории или аудита исследования обнаружены незначительные отклонения от Стандарта, испытательная лаборатория осуществляет устранение выявленных отклонений. Инспектор в заранее оглашенное время возвращается в испытательную лабораторию и проверяет внесение изменений.

      93. При отсутствии отклонений или при выявлении незначительных отклонений, уполномоченный орган:

      1) выдает заключение о том, что испытательная лаборатория проинспектирована и ее деятельность соответствует Стандарту. Указывается дата инспекции и в соответствующих случаях категория проведенного исследования в испытательной лаборатории на данный момент. Эти заключения используются для предоставления информации в уполномоченные органы других стран;

      2) составляет подробный отчет о результатах инспектирования.

      94. При выявлении серьезных отклонений, действия, предпринимаемые органом по контролю соблюдения Стандарта, зависят от конкретных обстоятельств каждого случая и правовых или административных положений, в соответствии с которыми был утвержден контроль соблюдения Стандарта. В частности, предпринимаются следующие действия:

      1) выдача заключения с подробностями обнаруженных несоответствий или погрешностей, которые влияют на достоверность исследований, проведенных в испытательной лаборатории;

      2) выдача рекомендации, что исследование признано недействительным;

      3) временное прекращение инспекций испытательных лабораторий или аудитов исследований в испытательной лаборатории и, если это возможно с административной точки зрения, удаление испытательной лаборатории из программы контроля соблюдения Стандарта или из любого существующего списка или реестра испытательных лабораторий, подлежащих инспекциям соблюдения Стандарта;

      4) требование включения заключения с подробным описанием отклонений в специальный отчет об исследовании;

      5) действия в суде, если возникают такие обстоятельства, и правовые, административные процедуры это допускают.

Глава 8. Общие принципы инспектирования

      95. Инспекции на соответствие Стандарту проводятся в любой испытательной лаборатории, изучающей данные по безопасности для здоровья и окружающей среды в регуляторных целях. Требуются инспекторы для аудита данных в отношении физических, химических, токсикологических свойств вещества или препарата. В некоторых случаях инспекторам потребуется помощь экспертов в определенных дисциплинах.

      96. В силу существования широкого разнообразия испытательных лабораторий (в рамках как планировки, так и структуры управления), а также разных видов исследований, с которым и сталкиваются инспекторы, им следует использовать свое собственное суждение для оценки степени и объема соответствия Стандарту. Инспекторы применяют непротиворечивые подходы при оценке, в случае конкретной испытательной лаборатории или исследования, достижения соответствующего уровня соблюдения каждого принципа Стандарта.

      97. В деятельность инспекторов не входят изучение научной структуры исследования или объяснение результатов в отношении рисков для здоровья человека или окружающей среды. Эти аспекты рассматриваются уполномоченным органом.

      98. Инспекции испытательных лабораторий и аудиты исследований неизбежно нарушают исследовательскую работу. Инспекторы осуществляют свою работу по строгому плану и по возможности учитывают желания управляющего персонала испытательной лаборатории в отношении времени посещения определенных площадок испытательной лаборатории.

      99. В течение инспекций испытательных лабораторий и аудитов исследований инспекторы имеют доступ к конфиденциальной коммерчески важной информации. Важно гарантировать тот факт, чтобы эта информация была доступна только уполномоченному персоналу. Функции персонала по этому вопросу определены в программе контроля соблюдения Стандарта.

Параграф 1. Процедуры инспекции испытательной лаборатории

      100. Предварительная инспекция. Цель - познакомить инспектора с испытательной лабораторией, которая подлежит инспекции на предмет структуры управления, физического расположения зданий и ряда исследований.

      Перед проведением инспекции испытательной лаборатории или аудита исследования инспекторы знакомятся с испытательной лабораторией, подлежащей инспектированию. Следует изучить только существующую информацию об испытательной лаборатории. Сюда относятся предыдущие отчеты об инспекциях, расположение испытательной лаборатории, структурная схема организации, отчеты об исследованиях, протоколы и резюме персонала.

      Ниже перечислена первостепенно нужная информация:

      1) вид, величина и расположение испытательной лаборатории;

      2) ряд исследований, которые будут анализироваться при инспекции;

      3) структура управления испытательной лабораторией.

      Инспекторы отмечают недостатки, выявленные предыдущими инспекциями испытательной лаборатории. В том случае, если в испытательной лаборатории ранее не проводили инспекции, для получения соответствующей информации проводится предварительная инспекция.

      Испытательную лабораторию предварительно уведомляют о дате и времени приезда инспектора и продолжительности пребывания в здании. Это позволит соответствующему персоналу подготовить соответствующие документы. В тех случаях, когда инспекции подлежат определенные документы и записи, следует поставить об этом в известность испытательную лабораторию, заранее до начала проверки, чтобы эти данные были готовы без промедления в течение инспекции испытательной лаборатории.

      101. Конференция в начале инспекции. Цель - проинформировать руководителей и персонал испытательной лаборатории о причине предстоящей инспекции испытательной лаборатории и аудите исследования, определить площадки испытательной лаборатории и исследование, выбранное для аудита, персонал и документы, задействованные в проверке.

      В начале посещения испытательной лаборатории с руководителями испытательной лаборатории следует обсудить административные и практические моменты инспекции лаборатории и аудита исследования. В начале конференции инспекторы:

      1) рассказывают о цели и масштабе проверки;

      2) описывают документацию, которая будет нужна для инспекции испытательной лаборатории;

      3) выясняют или запрашивают информацию о структуре управления (организации) и персонале испытательной лаборатории;

      4) запрашивают информацию о проведении исследований, не подчиняющихся принципам Стандарта на территориях испытательной лаборатории, в которых проводятся доклинические (неклинические) исследования;

      5) делают первоначальное определение отделений испытательной лаборатории, подлежащих проверке в ходе инспекции;

      6) описывают документы и образцы, которые будут нужны для текущих и завершенных исследований, выбранных для аудита;

      7) извещают о проведении заключительной конференции в конце инспекции.

      Перед продолжением инспекции испытательной лаборатории инспекторам рекомендуется установить контакт со службой обеспечения качества (далее - СОК) испытательной лаборатории.

      При инспекции испытательной лаборатории инспектор сопровождается сотрудником СОК.

      Инспекторам предоставляется отдельное помещение для проверки документов и проведения других действий, связанных с инспекцией.

      102. Инспекция организации и персонала. Целью данной инспекции является определение наличия достаточного количества квалифицированного персонала, кадровых ресурсов, инфраструктуры для проведения различных исследований. А также выявление соответствия требованиям организационной структуры и политики в отношении обучения персонала и контроля за состоянием здоровья персонала.

      Руководство испытательной лаборатории представляет такие документы, как:

      1) планы здания;

      2) научно-исследовательские схемы организации и управления испытательной лаборатории;

      3) резюме сотрудников, задействованных в исследованиях, выбранных для аудита;

      4) перечень текущих и завершенных исследований с информацией о виде исследования, датах начала, завершения, системе исследований, способе применения исследуемого вещества и фамилии руководителя исследования;

      5) политика контроля состояния здоровья персонала;

      6) описание работы персонала, программы обучения персонала и все соответствующие документы;

      7) указатель СОП испытательной лаборатории;

      8) специфические СОП, имеющие отношение к исследованиям и процедурам, которые проходят инспекцию и аудит;

      9) список руководителей исследования и спонсоров, имеющих отношение к аудиту исследования.

      Инспектор проверяет:

      1) перечень текущих и завершенных исследований для определения уровня работы, проделанной испытательной лабораторией;

      2) фамилию и квалификации руководителя исследования, руководителя СОК и другого персонала;

      3) наличие СОП для всех соответствующих областей проверки.

      103. Инспекция программы обеспечения качества. Цель - определить соответствие методов обеспечения качества проводимых исследований принципам Стандарта.

      Руководитель СОК показывает системы и способы проверки СОК и контроля исследований, а также способ регистрации наблюдений в течение контроля СОК.

      Инспекторы проверяют:

      1) квалификации руководителя и всего персонала СОК;

      2) работу СОК независимо от персонала, задействованного в исследованиях;

      3) характер планирования и проведения инспекций СОК, контроль определенных важных стадий исследования, имеющиеся в наличии ресурсы для проведения инспекций СОК и деятельность по контролю;

      4) если исследования непродолжительные и контроль каждого исследования невозможен, наличие договоренности о проверке на выборочной основе;

      5) масштаб и глубина контроля СОК в течение практических стадий исследования;

      6) масштаб и глубина контроля СОК стандартных операций испытательной лаборатории;

      7) процедуры СОК при проверке заключительного отчета с целью обеспечения его согласованности с исходными данными;

      8) получение руководством испытательной лаборатории отчетов из СОК в отношении проблемных вопросов, которые влияют на качество или достоверность исследования;

      9) действия, предпринимаемые СОК при обнаружении отклонений от нормы;

      10) роль СОК в тех случаях, если они имеют место, когда исследования или их часть проводятся в контрактных испытательных лабораториях;

      11) роль СОК в определенных случаях, если они имеют место, при пересмотре, изучении и внесении изменений в СОП.

      104. Инспекция помещений испытательной лаборатории. Цель - определить, имеет ли испытательная лаборатория, внутри и снаружи, соответствующую величину, построение, месторасположение и соответствует ли требованиям проводимых исследований.

      Инспектор проверяет:

      1) позволяет ли структура испытательной лаборатории адекватную степень разделения, например, чтобы испытуемые вещества, животные, добавки, патологические образцы не подвергались перекрестной контаминации;

      2) существование и надлежащее функционирование контроля окружающей среды в критических зонах, например, вивария и других биологических тест-системах, зоны хранения испытуемых веществ, зоны испытательной лаборатории;

      3) общая организация отвечает требованиям, предъявляемым к испытательным лабораториям, и существуют, при необходимости, процедуры контроля сельскохозяйственных вредителей.

      105. Инспекция обращения, размещения и локализации биологических тест-систем. Цель - определить в случае проведения исследований на животных и других биологических тест-системах, имеет ли испытательная лаборатория достаточные средства и условия для обращения с ними, размещения и локализации, предотвращения стрессовых обстановок, которые влияют на испытательную систему и на качество данных.

      В испытательной лаборатории проводятся исследования, требующие привлечения разных видов животных или растений, а также микробных или других клеточных, или субклеточных систем. Вид используемых тест-систем определяет аспекты в отношении обращения, размещения и локализации, которые будет проверять инспектор.

      В зависимости от тест-системы и по своему собственному мнению инспектор проверяет:

      1) соответствие испытательной лаборатории используемым испытательным системам и требованиям исследования;

      2) наличие договоренностей о карантине животных и растений, поступающих в испытательную лабораторию, и удовлетворительное функционирование этих договоренностей;

      3) наличие договоренностей об изоляции животных (или других составляющих испытательной системы в случае необходимости), о которых известно или которых подозревают в заболевании или переносе заболеваний;

      4) соответствующий требованиям контроль и регистрация данных о состоянии здоровья, поведении или других аспектах, которые имеют отношение к испытательной системе;

      5) наличие соответствующего требованиям, надлежащего и эффективного оборудования для поддержания нужных условий окружающей среды, требуемых для каждой испытательной системы;

      6) содержание в чистоте клеток животных, кормушек, резервуаров и других контейнеров, а также сопутствующего оборудования;

      7) проведение при необходимости проверок условий окружающей среды и вспомогательных систем;

      8) наличие оборудования для удаления и утилизации отходов животных и тест-систем, надлежащее содержание этого оборудования с целью минимизации заражения паразитами, запахов, опасности возникновения заболеваний и загрязнения окружающей среды;

      9) наличие зон хранения корма для животных или аналогичных материалов для всех тест-систем. Эти зоны не используются для хранения других материалов, таких как испытуемые вещества, химикаты или дезинфицирующие вещества для контроля за сельскохозяйственными вредителями. Эти зоны отделяются от зон, в которых находятся животные или содержатся другие биологические испытательные системы;

      10) защита хранящегося корма и подстилок от повреждений вследствие неблагоприятных условий окружающей среды, заражения или загрязнения.

Параграф 2. Инспекция оборудования, материалов и реактивов

      106. Цель - определить, имеет ли испытательная лаборатория правильно размещенное операционное оборудование в достаточном количестве и достаточной мощности для удовлетворения требований проводимых исследований в испытательной лаборатории; проверка надлежащей маркировки, использования и хранения материалов, реактивов и образцов.

      Инспектор проверяет:

      1) чистоту и надлежащее функционирование оборудования;

      2) ведение регистрации данных о функционировании, содержании, калибровке и валидации измерительного оборудования и приборов (включая компьютеризированные системы);

      3) надлежащую маркировку материалов и химических реактивов и их хранение при соответствующих температурах, соблюдение сроков годности. Маркировка на реактивах содержит источник получения, вид реактива, концентрацию и (или) другую соответствующую информацию;

      4) на образцах указывается испытательная система, исследование, состав и дата взятия;

      5) используемое оборудование и материалы не влияют в значительной степени на испытательные системы.

      107. Инспекция тест-систем. Цель - определить наличие соответствующих требованиям процедур для обращения и контроля испытательных систем, которые нужны для проводимых исследований в испытательной лаборатории, например, химические и физические системы, клеточные и микробные системы, растения и животные.

      108. Физические и химические системы. Инспектор проверяет:

      1) если требуется протоколом, планом, программой исследования Ғ определение стабильности испытуемых и контрольных веществ и использование контрольных веществ, указанных в протоколах, программах исследования;

      2) в автоматических системах данные, полученные в виде графиков, кривых самописца или компьютерных распечаток, регистрируются как исходные данные и архивируются.

      109. Биологические тест-системы. Учитывая соответствующие аспекты, имеющие отношение к обращению, размещению и локализации биологических тест-систем, инспектор проверяет:

      1) испытательные системы соответствуют тем, которые указаны в протоколах, программах исследования;

      2) испытательные системы соответствуют требованиям и, при необходимости, однозначно идентифицированы в исследовании; наличие документов о получении тест-систем: количество полученных, использованных, замененных и утилизированных тест-систем;

      3) надлежащая идентификация со всей нужной информацией помещения или контейнеров с испытательными системами;

      4) обеспечение раздельного проведения исследований на одних видах животных (или одних биологических тест-системах), но на разных веществах;

      5) соответствующее требованиям разделение видов животных (и других биологических тест-систем) в помещениях или по периодам времени;

      6) соответствие условий биологической испытательной системы той системе, которая указана в протоколе, плане, программе исследования или в СОП в отношении таких аспектов, как температура или циклы дня и ночи;

      7) соответствие регистрации получения, обращения, размещения или локализации, содержания и оценки состояния испытательным системам;

      8) соответствие информации в письменном виде о проверке, карантине, заболеваемости, смертности, действии на окружающую среду, диагностике и исследовании животных и растительных тест-систем каждой биологической испытательной системы;

      9) наличие положений о надлежащей утилизации тест-систем в конце исследований.

      110. Инспекция испытуемых и контрольных веществ. Цель - определить, имеет ли испытательная лаборатория процедуры, предназначенные для гарантии того, что подлинность, активность и состав испытуемых и контрольных веществ соответствует спецификациям, а также для надлежащего получения и хранения испытуемых и контрольных веществ.

      Инспектор проверяет:

      1) наличие информации в письменном виде о получении (включая идентификацию уполномоченного лица), обращении, отборе проб, использовании и хранении испытуемых и контрольных веществ;

      2) надлежащую маркировку контейнеров с исследуемыми и контрольными веществами;

      3) соответствие условий хранения для сохранения концентрации, чистоты и стабильности испытуемых и контрольных веществ;

      4) наличие информации в письменном виде об определении подлинности, чистоты, состава, стабильности и предотвращении загрязнения испытуемых и контрольных веществ, если применимо;

      5) в соответствующих случаях наличие процедур для определения гомогенности и стабильности смесей, содержащих испытуемые и контрольные вещества;

      6) маркировку контейнеров, содержащих смеси (или растворы) испытуемых и контрольных веществ, и в соответствующих случаях регистрацию данных о гомогенности и стабильности их содержания;

      7) если исследование длится более четырех недель, взятие образцов из каждой серии испытуемых и контрольных веществ в аналитических целях и их сохранение в течение соответствующего периода времени;

      8) процедуры для смешанных веществ, предназначенные для предотвращения погрешностей при определении подлинности или перекрестного загрязнения.

      111. Инспекция стандартных операционных процедур. Цель - определить, имеет ли испытательная лаборатория СОП в письменной форме в отношении всех важных аспектов своей деятельности, учитывая то, что одним из наиболее важных методов управления при контроле деятельности испытательной лаборатории является использование СОП в письменной форме. Это напрямую относится к типовым составляющим элементам исследований, проводимых в испытательной лаборатории.

      Инспектор проверяет:

      1) наличие в каждом помещении испытательной лаборатории соответствующих утвержденных копий СОП;

      2) проведение процедур по пересмотру и обновлению СОП;

      3) утверждение и датирование любых поправок и изменений в СОП;

      4) документы с регистрацией предыдущих СОП;

      5) наличие СОП, в частности, для следующих видов деятельности:

      6) получение; определение подлинности, чистоты, состава и стабильности; маркировка; обращение; отбор проб; использование; хранение исследуемых веществ (лекарственных средств) и образцов сравнения (контрольных образцов);

      7) использование, обслуживание, очистка, калибровка и валидация измерительного оборудования, компьютеризированных систем и оборудования по контролю состояния окружающей среды;

      8) приготовление реактивов и дозирование исследуемых веществ (лекарственных средств) и образцов сравнения (контрольных образцов);

      9) регистрация данных, подготовка отчетов, хранение и извлечение документов и отчетов;

      10) подготовка и контроль состояния окружающей среды в помещениях с испытательными системами;

      11) получение, перемещение, размещение, описание, определение подлинности и обращение с испытательными системами;

      12) обращение с испытательными системами до начала, в течение и в конце исследования;

      13) утилизация тест-систем;

      14) использование очищающих средств и средств для контроля за сельскохозяйственными вредителями;

      15) меры программы обеспечения качества.

Параграф 3. Инспекция проведения исследования

      112. Цель - проверить наличие протокола, плана, программы исследования в письменной форме и соответствие протокола, плана, программы и проведения исследования принципам Стандарта.

      Инспектор проверяет:

      1) подпись руководителя исследования на протоколе, плане, программе исследования;

      2) подпись и датирование руководителем исследования любых изменений протокола, программы исследования;

      3) регистрацию даты согласования протокола, программы исследования со спонсором (в соответствующих случаях);

      4) соответствие измерений, наблюдений и результатов протоколу, плану, программе исследования и СОП;

      5) полная, своевременная, точная и разборчивая регистрация результатов этих измерений, наблюдений и результатов, подписание (или инициалы) и датирование;

      6) изменения в исходных данных, включая данные, хранимые в компьютерах, не внесли неясность в документы, включая причину изменения и лицо, отвечающее за изменение, и дату, когда такое изменение было внесено;

      7) идентификацию данных, созданных компьютером или сохраненных, наличие соответствующих процедур по защите этих данных от неуполномоченных изменений или утери;

      8) надежность, точность и валидацию компьютеризированных систем, использованных в исследовании;

      9) изучение и оценку непредвиденных обстоятельств, зарегистрированных в исходных данных;

      10) согласованность и полнота результатов в отчетах исследования (промежуточных и заключительных) и правильное отображение исходных данных.

      113. Инспекция представления отчета о результатах исследования. Цель - определить соответствие заключительных отчетов принципам Стандарта.

      При изучении заключительного отчета инспектор проверяет:

      1) подпись и датирование руководителем исследования с учетом валидации исследования и соответствие проведенного исследования принципам Стандарта;

      2) подпись и датирование другими ведущими учеными в том случае, если прилагаются отчеты из сопутствующих дисциплин;

      3) включение отчета об обеспечении качества, подпись и датирование;

      4) внесение изменений персоналом;

      5) архивное размещение всех образцов, проб и исходных данных.

      114. Инспекция хранения данных. Цель - определить, имеет ли испытательная лаборатория соответствующие документы и отчеты, меры предосторожности по безопасному хранению документов и материалов.

      Инспектор проверяет:

      1) утверждение лица, отвечающего за архив;

      2) устройства для хранения протоколов, планов, программ исследований, исходных данных (включая прерванные доклинические (неклинические) исследования), заключительных отчетов, образцов, проб и документов об образовании и обучении персонала;

      3) процедуры для извлечения сохраненных данных;

      4) ограничение доступа к архивам только для уполномоченного персонала, хранение документов у персонала, имеющего доступ к исходным данным, слайдам;

      5) опись материалов, удаленных и восстановленных в архиве;

      6) сохранение документов и материалов в течение требуемого периода времени, защита от утери или повреждения пожаром, неблагоприятными условиями окружающей среды.

      115. Инспекции испытательных лабораторий включают в себя аудит исследований (текущих и завершенных). Проведение специфических аудитов исследований является требованием уполномоченного органа, и проводятся независимо от инспекций испытательных лабораторий. В силу существования большого разнообразия исследований, подвергаемые аудиту, применяется только общее руководство. Инспекторам и другим лицам, принимающим участие в аудите исследований, потребуется высказать собственное мнение о характере и масштабе исследований. Цель - восстановление исследования путем сравнения заключительного отчета с протоколом, планом, программой исследования, соответствующими СОП, исходными данными и другими сохраненными материалами.

      116. При проведении аудита исследования инспектору:

      1) получить фамилии, описание работы и краткое изложение обучения и опыта выбранного персонала, вовлеченного в проведение исследования;

      2) проверить наличие достаточного количества персонала, обученного в определенных областях для проведения исследования;

      3) изучить отдельные приспособления или специальное оборудование, используемое в исследовании, проверить документы о калибровке, эксплуатации и обслуживании такого оборудования;

      4) изучить документы в отношении стабильности испытуемого вещества (лекарственного средства), результаты анализов исследуемого вещества (лекарственного средства) и образцов сравнения (контрольных образцов);

      5) попытаться определить, по возможности при помощи интервьюирования, распределение обязанностей среди выбранных сотрудников, принимающих участие в исследовании, с целью подтверждения, что эти лица имели достаточно времени для выполнения своих задач, указанных в протоколе, плане, программе исследования или отчете;

      6) получить копии всех документов в отношении процедур контроля или являющихся неотъемлемой частью исследования, включая:

      7) протокол, план, программа исследования;

      8) используемые СОП на момент проведения исследования;

      9) журналы учета, лабораторные журналы, документы, рабочие таблицы, распечатки сохраненных в компьютере данных; в соответствующих случаях поверочные расчеты;

      10) заключительный отчет;

      11) если в исследованиях использовались, инспекторам зарегистрирует определенное количество отдельных животных с момента их прибытия в испытательную лабораторию до аутопсии. Инспектора обращает внимание на следующие записи: масса тела животных, прием пищи, воды, дозирование и введение препаратов, клинические наблюдения и результаты аутопсии, клиническая химия; патология.

      117. После окончания инспекции испытательной лаборатории или аудита исследования инспектор готовится к обсуждению результатов с представителями испытательной лаборатории на заключительной конференции и подготавливает заключительный отчет (отчет о проведенной инспекции).

      118. При обнаружении незначительных отклонений, в частности при инспекции крупной испытательной лаборатории, от требований принципов Стандарта, которые не оказывают серьезного влияния на достоверность исследований, проводимых в этой испытательной лаборатории. В таких случаях инспектор в отчете сообщает о том, что испытательная лаборатория работает согласно критериям Стандарта. Тем не менее, детали незначительных несоответствий или мелких погрешностей предоставляются руководству испытательной лаборатории. Руководство дает гарантии о принятии соответствующих мер по их устранению. Инспектор посещает испытательную лабораторию через заранее оговоренный период времени и проверяет принятие соответствующих мер.

      119. Если в течение инспекции испытательной лаборатории или аудита исследования обнаружены серьезные отклонения от принципов Стандарта, которые, по мнению инспектора, влияют на достоверность исследования или на другие исследования, проводимые в испытательной лаборатории, инспектор сообщает об этом в уполномоченный орган. Действия, предпринимаемые этим органом и (или) уполномоченным органом в зависимости от ситуации, будут зависеть от характера и объема несоответствия, а также от юридических и (или) административных положений в программе соблюдения Стандарта.

      120. Если аудит исследования проводился по запросу уполномоченного органа, нужно подготовить полный отчет о результатах и отправить в уполномоченный орган.

Глава 9. Арбитражные процедуры

      121. Проблемы или разногласия во мнениях между инспекторами и руководством испытательной лаборатории разрешаются в ходе инспекции испытательной лаборатории или аудита исследований. Испытательная лаборатория заявляет протест против результатов инспекции испытательной лаборатории или аудита исследований на соответствие Стандарту и (или) в отношении действий в уполномоченный орган.

Глава 10. Система управления обеспечением качества

      122. Руководство испытательной лаборатории отвечает за обеспечение работы испытательной лаборатории в целом в соответствии со Стандартом. Руководство при необходимости отвечает и делегирует обозначенные виды деятельности по контролю среднему звену руководства. Руководство отвечает за назначение и подбор соответствующего количества квалифицированного и опытного персонала, включая сотрудников для выполнения функций отдела обеспечения качества (далее - ОК).

      123. В функции руководителя входит назначение соответствующего квалифицированного персонала для выполнения независимой функции ОК. Делегирование функций ОК, связанных с выполнением Стандарта, не нарушает независимость функционирования отдела ОК и не приводит вовлечение персонала СОК в проведение исследования, кроме исполнения функции контроля. Лицо, отвечающее за ОК, имеет прямой доступ к разным уровням руководства, в частности к руководству испытательной лаборатории высшего уровня.

      124. Персонал отдела качества владеет соответствующими знаниями и имеет соответствующий опыт для исполнения своих функций. Сотрудники ознакомлены с процедурами исследований, стандартами и системами, используемыми в испытательной лаборатории или в ее интересах.

      125. Лицам, назначенных для исполнения функций ОК, нужно иметь представление об основных принципах контролируемых видов деятельности. Они также имеют четкое представление о Стандарте.

      126. В случае отсутствия специальных знаний или необходимости получения заключения еще одного лица рекомендуется обращение за экспертной помощью. Руководство обеспечивает наличие документально изложенной программы обучения, охватывающей все аспекты работы отдела ОК. При необходимости организовывается посещение внутренних и внешних семинаров и курсов. Рекомендуется обучение методам общения и улаживания конфликтов. Обучение проводится постоянно и подлежит периодической проверке.

      127. Обучение персонала ОК оформляется документально, а также оценивается их компетентность. Эти документы постоянно обновляется и сохраняется.

      128. Руководство отвечает за разработку, выпуск, распространение и сохранение СОП. Персонал ОК участвует в подготовке СОП, а также, в большей степени, проверяют СОП перед применением с целью оценки их ясности и соответствия принципам Стандарта.

      129. Руководство обеспечивает доступность протокола, плана, программы исследования персоналу ОК перед началом исследования, с целью:

      1) контроля соответствия протокола, плана, программы исследования принципам Стандарта;

      2) оценки согласованности протокола, плана, программы исследования;

      3) определения важных стадий исследования;

      4) планирования программы контроля в отношении исследования.

      130. После внесения изменений в протокол, план, программу исследования копии протокола, плана, программы передается в ОК для упрощения контроля исследования.

      131. Программы ОК основаны на следующих видах инспекций:

      1) инспекции исследований, включающие в себя инспекции, график проведения которых составлен согласно хронологии конкретного исследования и включает определение важных стадий исследования;

      2) инспекции испытательных лабораторий, включающие в себя инспекции, инспекции общего оборудования и видов деятельности в испытательной лаборатории (в том числе монтаж, вспомогательные службы, компьютерная система, обучение, мониторинг окружающей среды, эксплуатация, калибровка);

      3) инспекции процедур, проводящиеся независимо от конкретных исследований. Выполняются для контроля процедур или процессов повторяющегося характера и осуществляются на выборочной основе. Проводятся в тех случаях, когда один и тот же процесс в испытательной лаборатории осуществляется очень часто, вследствие чего проведение инспекций отдельных исследований считается неэффективным или нецелесообразным. Признается, что инспекции отдельных процессов в рамках конкретных этапов, осуществляемых очень часто, приводят к появлению некоторых исследований, не проверенных в индивидуальном порядке в ходе экспериментальных этапов.

      132. Работа персонала ОК и процедуры планирования в отношении проведения, документирования и подготовки отчетов об инспекциях описаны в СОП. Следует вести учет запланированных и текущих исследований. ОК имеет доступ к последнему обновленному варианту основного графика. Такой учет нужен для планирования видов деятельности ОК и оценки ОК в испытательной лаборатории.

      133. Программа ОК с инспекциями и аудитами подлежит проверке в отношении организации и управления. Как персонал, так и руководство делают обоснование выбора методов, выбранных для исполнения своей работы.

      134. Уполномоченный орган при надобности запрашивает информацию о видах инспекций и датах их проведения, включая стадию инспектируемого исследования. Содержание отчетов о проведении инспекций СОК не рассматривается органом по контролю соблюдения Стандарта, для исключения препятствованию СОК в подготовке отчетов об инспекции. Уполномоченный орган периодически запрашивает доступ к содержанию отчетов об инспекциях, чтобы проверить надлежащее функционирование ОК. Уполномоченный органом не используются такие отчеты как способ установления недостатков в проведенных исследованиях.

      135. Аудит исходных данных исследования ОК проводится разными способами. Отдел ОК при надобности проверяет документы в ходе экспериментальных этапов исследования, инспекций процесса или в ходе аудита заключительных отчетов. Руководство обеспечивает, чтобы все заключительные отчеты, в отношении которых заявлено соответствие Стандартам, были проверены ОК. Такой аудит проводится на заключительной стадии подготовки проекта отчета, когда все исходные данные собраны и не планируется вносить никаких изменений.

      136. Целью аудита заключительного отчета является определение того, что:

      1) исследование было проведено в соответствии с протоколом, планом, программой исследования и СОП;

      2) исследование было точным и полным образом отражено в отчете;

      3) отчет содержит все элементы, требуемые Стандартом;

      4) отчет характеризуется последовательностью и внутренней непротиворечивостью;

      5) первичные данные собраны полностью и в соответствии с требованиями Стандарта.

      137. Сотрудникам СОК рекомендуется составлять заключительный отчет об аудите максимально подробно для того, чтобы была возможность реконструировать аудит. Устанавливаются процедуры, в соответствии с которыми ОК будет узнавать обо всех дополнениях и изменениях в протоколе, плане, программе исследования и отчете в ходе этапа аудита.

      138. Перед подписанием заключения, ОК контролирует, чтобы все проблемные вопросы, затронутые в ходе аудита ОК, были соответствующим образом рассмотрены в заключительном отчете, все согласованные действия были выполнены, и чтобы никаких изменений, требующих дополнительного аудита, не было внесено в отчет.

      139. Любые исправления или дополнения завершенного заключительного отчета могут стать объектом аудита со стороны СОК, после чего будет нужно предоставить пересмотренное или дополнительное заключение СОК.

      140. Подписанное заключение об обеспечении качества включается в заключительный отчет, в котором указаны виды инспекций и даты их проведения, даты сообщения результатов инспекции руководству, руководителю исследования и, когда применимо, ведущему исследователю. В функции руководства входит проведение процедур, гарантирующих, что заключение, выданное отделом ОК согласуется с заявлением руководителя исследования о соблюдении Стандарта и соответствует выданному заключительному отчету об исследовании.

      141. Формат заключения ОК соответствует структуре отчета. Следует, чтобы заключение содержало полное название исследования, даты и стадии соответствующих видов контроля ОК. В случаях, когда инспекции отдельных исследований не являются частью запланированной программы обеспечения качества, обязательно наличие заключения, подробно описывающего контролирующие инспекции при краткосрочных исследованиях, когда повторяющиеся инспекции каждого исследования неэффективны или непрактичны.

      142. Рекомендуется, чтобы заключение СОК было завершено только тогда, когда будет подтверждено заявление руководителя исследования о соответствии Стандарту. Заключение СОК также подтверждает факт, что в заключительном отчете отражены первичные данные. За руководителем исследования остается обеспечение того, чтобы в заключительном отчете были выделены области исследования, не соответствующие Стандарту.

      143. Соответствие Стандарту является нормативным требованием для одобрения доклинических (неклинических) исследований. Некоторые испытательные лаборатории проводят на одной площадке исследования, которые предназначены и не предназначены для предоставления в уполномоченный орган. Если исследования, не предназначенные для предоставления в уполномоченный орган, проводятся не в соответствии с Стандартом, что негативно влияет на соответствие Стандарту исследований, регулируемых нормативными требованиями.

      144. В списках исследований, проводимых ОК, обозначаются как регулируемые, так и не регулируемые нормативными требованиями исследования, чтобы позволить провести надлежащую оценку рабочей нагрузки, пригодность испытательных лабораторий и возможное взаимное влияние в процессе проведения испытаний. Для выполнения данной задачи СОК владеет доступом к актуализированному экземпляру основного плана-графика. Является неприемлемым заявлять о соответствии принципам Стандарта уже начатого исследования, не соответствующего требованиям принципам Стандарта. Если проведение исследования, обозначенного в качестве соответствующего принципам Стандарта, продолжается как исследование, не соответствующее Стандарту, это четко документально оформляется.

      145. В небольших испытательных лабораториях в случае непрактичности содержания персонала, предназначенного исключительно для ОК. Руководство назначает не менее одного сотрудника, с постоянного или частичной занятостью, отвечающего за координацию ОК. Продолжительная работа персонала ОК нужна для накопления опыта и обеспечения непротиворечивой интерпретации данных ОК. Сотрудники, принимающие участие в исследованиях, соответствующих Стандарту, выполняют функции ОК в отношении доклинических (неклинических) исследований, проводимых в других отделах испытательной лаборатории. Персонал, не являющийся штатным сотрудником испытательной лаборатории, выполняют функции ОК, если обеспечена соответствующая эффективность, требуемая для соответствия Стандарту.

      146. Данная информация при необходимости дополнительно применяется к многоцентровым исследованиям, при условии четкого определения общей координации.

Руководство по применению Стандарта в краткосрочных Исследованиях

      1. Общие положения:

      1) Стандарт является общими и не касается какого-либо конкретного вида анализа или порядка тестирования. В условиях действия принципов Стандарта краткосрочные исследования составляют отдельную проблему для уполномоченного органа за соблюдением установленных норм, базирующихся на существовании конкретных методов и технических приемов;

      2) краткосрочные биологические исследования включают изучение острой токсичности, ряд исследований мутагенности и исследования острой экотоксичности;

      3) физико-химическими исследованиями считаются те исследования, анализы и измерения, которые имеют малую продолжительность, задействуют широко используемые методики и дают легко воспроизводимые результаты, зачастую представленные в виде простых численных величин или словесных выражений;

      4) традиционные физико-химические исследования включают определение химических свойств, температуры плавления, упругости пара, коэффициента распределения, взрывчатых свойств и другие подобные исследования, для которых существуют инструкции по проведению тестов.

      2. Программа обеспечения качества:

      1) документальное оформление программы обеспечения качества включает описание пользы, полученной из инспекций исследования, испытательной лаборатории или процедур;

      2) инспекции исследований планируются в соответствии с хронологией данного исследования, с привязкой к первому шагу, определяющему основные фазы эксперимента;

      3) инспекции испытательных площадок не опираются на конкретные исследования, а охватывают производственные помещения и коммуникации, а также операции в пределах испытательной лаборатории (в том числе оборудование, вспомогательные службы, компьютерная система, специальная подготовка, экологический мониторинг, техническое обслуживание, калибровка);

      4) инспекции процессов также проводятся в независимости от конкретных исследований. Их выполняют с целью мониторинга операций и технологических процессов циклического характера и проводят в произвольном порядке. Данные инспекции имеют место, в случае если какая-либо операция очень часто повторяется в рамках испытательной лаборатории, в связи с чем проведение ориентированного на исследование контроля считается неэффективным или непрактичным. При организации ориентированных на технологию проверок, которые охватывают фазы с очень высокой частотой повторения, эмпирические этапы некоторых исследований могут отдельно не проверяться.

      3. Функции персонала по обеспечению качества:

      1) в связи с высокой повторяемостью и типовым характером определенных стандартных краткосрочных исследований в ходе эмпирической фазы исследования СОК отсутствует необходимость инспектировать по-отдельности каждое исследование. В данных обстоятельствах ориентированная на технологию программа контроля охватывает все виды исследований. В СОП обеспечения качества оговаривается периодичность таких инспекций, принимая во внимание численность, повторяемость и (или) сложность экспериментов, проводимых в данной лаборатории. Частота инспекций уточняется в соответствующих СОП обеспечения качества, и именно СОП гарантируют регулярность контроля всех процессов такого рода;

      2) если отсутствуют отдельные ориентированные на исследование инспекции, то в отчете об обеспечении качества четко описывается, когда и какие виды инспекций проводились. Докладная записка об обеспечении качества свидетельствует об аудите итогового отчета.

      4. Предметом стандартизации для биологических in vitro (ин витро) исследований является заражение испытательной системы. Испытательным лабораториям устанавливает материальную базу и процедуры, посредством которых такое вероятное загрязнение очевидно предотвращается и (или) контролируется.

      5. Оборудование подлежит периодической проверке на предмет длительно сохраняющейся точности количественного определения. Калибровочные стандарты считается объектами сравнения, но необязательно оставлять для хранения.

      6. Тест-системы:

      1) физическая, химическая - следует периодически проверять, чистить, ремонтировать и калибровать оборудование, применяемое в физических, химических исследованиях в соответствии с СОП;

      2) биологическая:

      1) для тестовых систем in vitro требуется вести отчетность для документального подтверждения роста, жизнеспособности и отсутствия заражения серий. Для исследований in vitro следует определить подлинность и зафиксировать происхождение, подштамм и режим обслуживания тест-системы;

      2) определение характеристик тестовой системы, в первую очередь для исследований in vitro. Основополагающим является обеспечение того, чтобы использовалась система тестирования, описанная в протоколе, плане, программе исследования и свободная от заражения;

      3) изоляция тест-систем. В случае с краткосрочными биологическими исследованиями не обязательно требовать обособления животных и растительных тестовых систем. В СОП испытательной лаборатории определяется принцип оценки состояния здоровья (прошлая информация о колонии и поставщике, наблюдения, серологический анализ) и последующие действия;

      4) контроль заражающих материалов в исследованиях in vitro. Надлежит предотвратить воздействие субстанций, которые мешают проведению анализа, на воду, лабораторную посуду и другое лабораторное оборудование. Чтобы выполнить данную задачу, в протокол, план, программу исследования следует включить контрольные группы. Кроме того, для осуществления этого задания применяется периодическое тестирование систем;

      5) описание свойств питательных сред. Типы сред, компоненты и номера партий сред (использование антибиотиков, сыворотки) документально подтверждаются. В СОП рассматривается подготовка и приемка таких сред;

      6) эксплуатация испытательной системы. В определенных обстоятельствах допускается повторное использование животных организмов или одновременное тестирование множественных испытуемых объектов на одном животном. Во всех этих случаях обеспечивается обязательное сохранение всей прошлой документации по предыдущему использованию животного организма, а в итоговом отчете делается ссылка на нее. При этом документально заверяется, что такие методы не препятствуют изучению исследуемого вещества.

      7. Исследуемые вещества (лекарственные средства) и образцы сравнения (контрольные образцы):

      1) предоставляются данные для адекватного составления спецификации в отношении каждой серии исследуемого вещества (лекарственного средства) и образца сравнения (контрольного образца). Если испытуемый объект находится на ранней стадии разработки, допускается выполнить аналитическое описание характеристик после проведения биологического исследования. Тем не менее, до даты начала исследования получает определенные сведения о химической структуре исследуемого вещества;

      2) рекомендуется в надлежащих случаях определить стабильность исследуемого и ссылочного объектов в условиях хранения;

      3) при отсутствии возможности параллельно выполнить подобные анализы для определенных краткосрочных биологических тестов, если промежуток времени между изготовлением и использованием обычно стабильной субстанции составляет несколько минут, требуется обоснование нецелесообразности определения устойчивости тестируемого изделия. По этим причинам очень важно указывать и одобрять в протоколе, плане, программе исследования аналитические требования, а также четко рассматривать их в итоговом отчете;

      4) в случае физико-химических исследований допустимо отсутствие данных, относящихся к подпунктам 4) и 5) пункта 41 параграфа 6 главы 3 настоящего Стандарта, если исследования проводятся с целью их получения.

      8. В функции руководства испытательной лаборатории входит контроль разработкой СОП для проводимых в лаборатории исследований.

      9. Проведение исследования:

      1) если конкретное краткосрочное исследование или серия подобных исследований регулярно проводится в рамках испытательной лаборатории, целесообразным является составление одного общего протокола, плана, программы исследования, содержащего большую часть основной информации, присутствие которой требуется. Информация заранее одобряется руководством испытательной лаборатории и руководителем исследования, отвечающим за подобные исследования, а также СОК;

      2) связанные с экспериментом приложения к таким протоколам, планам, программам (подробные данные по тестируемому объекту, эмпирической дате начала) представляется в виде дополнительного документа, который нуждается только в подписи уполномоченного руководителя исследования с датой. Этот объединенный документ - общий протокол, план, программа исследования и связанное с исследованием приложение - представляет собой протокол, план, программу исследования. Подобные дополнения важно незамедлительно представлять руководству испытательной лаборатории и сотрудникам по обеспечению качества.

      10. Содержание протокола, плана, программы исследования:

      1) содержание общего протокола, плана, программы исследования и связанного с ними приложения соответствует описанному в параграфе 2 главы 4 и параграфе 2 главы 5 настоящего Стандарта со следующими уточнениями;

      2) информация о характере и цели исследования не обязательна, если она содержится в описании дизайна;

      3) вопросы подпунктов 1)-4) пункта 59 параграфа 2 главы 4 настоящего Стандарта исключаются при физико-химических экспериментах;

      4) сведения по подпункту 5) пункта 59 параграфа 2 главы 4 настоящего Стандарта в целом возможно представление в краткой, обобщающей форме или со ссылкой на соответствующие СОП или руководства по тестированию.

      11. Если осуществляются краткосрочные эксперименты с использованием общих протоколов, планов, программ исследования, целесообразно составление "стандартизированных итоговых отчетов", содержащих большую часть нужной для подобных отчетов общей информации. Они заранее утверждаются руководством испытательной лаборатории, а также руководитель исследование, отвечает за проведение подобных исследований. В таких случаях издаются связанные с исследованием расширения к таким отчетам (указанием подробных сведений об исследуемом объекте и полученных количественных результатов) в качестве дополнительного акта, нуждающегося только в подписи руководителя исследования с датой. Не допускается использование "шаблонного итогового отчета", в случае если протокол, план, программа исследования изменяется или в нем делаются поправки до или во время проведения исследования, вносятся только соответствующие дополнения в "шаблонный итоговый отчет".

      Содержание итогового отчета:

      1) состав полного итогового отчета ("стандартного итогового отчета" и связанного с исследованием приложения) согласовывается с требованиями, описанными в параграфе 2 главы 5 настоящего Стандарта с возможными отступлениями, указанными далее:

      2) определение параметров исследуемого вещества (лекарственного вещества), включая чистоту, стабильность и однородность оказывается неактуальным, если исследование проводится для установления этих данных;

      3) при надобности требуется отразить проведение аудита процедур. В заключении по обеспечению качества надлежит ясно указать, что итоговый отчет подвергался аудиту.

Руководство по применению Стандарта для исследований in vitro (ин витро)

      1. Функции:

      1) функции руководства испытательной лаборатории применяется для исследований in vitro и in vivo (ин виво). Требования к руководству испытательной лаборатории по обеспечению наличия квалифицированного персонала и соответствующего оборудования и аппаратуры для своевременного и надлежащего проведения исследования. Руководство испытательной лаборатории гарантирует, что персонал точно понимает выполняемые им функции. Для исследований in vitro при необходимости проводится специального обучения асептическим процедурам и обращению с биологически опасными материалами. Для исследования in vitro при необходимости требуется наличие специальных зон и выполнение процедур для предотвращения загрязнения испытательной системы. Для некоторых исследований in vitro при необходимости требуется использование патентованных материалов или наборов для проведения исследования. Материалы, используемые в исследовании, соответствующем Стандарту, производятся и тестируются на соответствие с использованием надлежащей системы качества. таким образом, отвечает за их соответствие на изготовителя или поставщика, обязанность руководства испытательной лаборатории - подтвердить, что эти условия соответствующим образом выполнены путем оценивания деятельности, методик и политики поставщиков;

      2) общие функции руководителя исследования не зависят от типа исследования, а функции, перечисленные в стандартах, применяются и к исследованиям in vitro. Руководитель исследования продолжает являться центральным и единственным лицом в обеспечении контроля исследования и отвечает за общее проведение исследования и формирование отчета об исследовании;

      3) в исследованиях in vitro руководитель исследования уделяет особое внимание документальному оформлению обоснованности и характеристики тест-системы, деятельности, которая более сложная для осуществления в исследованиях in vitro. Использование определенных видов организмов обосновывается документированием таких характеристик, которые делают их подходящей моделью для оценки интересующих исследователя эффектов. Характеристика определенного животного осуществляется путем составления документа с указанием вида животного, штамма, субштамма, источника поставки, номера диапазона веса тела, пола и возраста;

      4) для обоснования выбора тест-системы руководитель исследования оформляет документ о том, что метод исследования был официально утвержден или является структурно, функционально и (или) механически сходным с официально утвержденным эталонным методом исследований. Перед использованием новых методов исследований, являющихся структурно, функционально и (или) механически сходными с официально утвержденным эталонным методом исследований, руководитель исследования предоставляет документальное подтверждение о том, что новый метод исследований имеет сопоставимую эффективность при оценке с помощью надлежащего образца сравнения (контрольного образца);

      5) документальное оформление характеристик систем in vitro является трудной задачей. Хотя руководитель исследования, с помощью поставщика, способен документировать некоторые характеристики тест-системы (линию клеток, возраст, пассажирование, происхождение), а также охарактеризовать испытательную систему, документально зафиксировав, что она обеспечивает нужную надежность при оценке с помощью надлежащего образца сравнения (контрольного образца), включая, при необходимости, объекты положительного, отрицательного контроля, необработанные контрольные объекты и (или) объекты контроля реактива. В особых случаях рассматривается использование патентованных материалов или наборов для проведения испытаний in vitro. Эффективность таких материалов или испытательных комплектов гарантируется поставщиком, производителем или патентообладателем, и руководство испытательной лаборатории отвечает за то, что поставщик соответствует критериям качества, как указано выше, проверяя деятельность, методики и политику продавца, только руководитель исследования отвечает за подтверждение того, что характеристики данных материалов или наборов действительно отвечают требованиям проведения исследования и что наборы для проведения испытания соответствующим образом валидированы и подходят для предназначенной цели применения. Так как качество и надежность этих материалов или испытательных комплектов напрямую влияют на качество и надежность результатов исследования, руководитель исследования тщательно изучает и критически оценивает полноту и приемлемость документации по контролю качества, предоставленной поставщиком. Руководитель исследования оценивает соответствие системы качества, используемой изготовителем, и имеет в наличии все документы, нужные для оценки пригодности испытательной системы для использования (результаты исследований характеристик).

      2. Персонал тщательно соблюдает требования к асептическим условиям, где они применяются, и осуществляет соответствующие процедуры при проведении исследований in vitro, чтобы избежать патогенного загрязнения испытательной системы. Аналогично, персонал применяет соответствующие практики чтобы избежать перекрестного загрязнения между испытательными системами и обеспечить чистоту исследования. Персонал исследования владеет и строго придерживается требований к изолированию испытательных систем и исследованиям с применением биологически опасных материалов. Во время исследований in vitro также применяется надлежащие меры предосторожности, чтобы свести к минимуму риски от использования опасных химических веществ.

      3. В целом, деятельность, связанная с ОК, незначительно различается для исследований in vitro и in vivo. Исследования in vitro в некоторых случаях классифицируются как краткосрочные исследования; в таких случаях применяется требования приложения 1 Стандарта. Стандарт требует, чтобы СОК инспектировала, главным образом, критические фазы исследования, поэтому важно, чтобы в исследованиях in vitro СОК была хорошо осведомлена о том, что собой представляют критические фазы (и критические аспекты) таких исследований. Поэтому руководителю исследования, ведущим исследователям и исследовательскому персоналу совместно разрабатывает руководство по проведению инспекций службой обеспечения качества в соответствующих областях. Поскольку программа обеспечения качества распространяется и на специальные аспекты исследований in vitro, образование и обучение персонала СОК четко направлена на формирование способности распознать потенциальные проблемы в специальных областях исследования in vitro.

      4. Специальные области, подлежащие инспектированию, включают в себя процедуры и меры, не ограничиваясь ими:

      1) мониторинг партий компонентов клеточных и тканевых культуральных сред, являющихся критически важными для эффективности испытательной системы (например, фетальная телячья сыворотка), и других материалов в отношении их воздействия на эффективность испытательной системы;

      2) оценка и обеспечение функционального и (или) морфологического статуса (и целостности) клеток, тканей и других индикаторных материалов;

      3) мониторинг потенциального загрязнения чужеродными клетками, микоплазмой и другими патогенами или другими случайными агентами;

      4) очистка и обеззараживание оборудования и аппаратуры и сведение к минимуму источников загрязнения исследуемых элементов и тест-систем;

      5) обеспечение надлежащего использования и обслуживания специализированного оборудования;

      6) обеспечение надлежащей криоконсервации и восстановления клеток и тканей;

      7) обеспечение надлежащих условий для извлечений материалов после хранения в замороженном состоянии;

      8) обеспечение стерильности материалов и поставок, используемых для клеточных и тканевых культур;

      9) поддержание соответствующего разделения между различными исследованиями и испытательными системами.

      5. Стандарт устанавливает, что испытательные лаборатории были в соответствии требованиям к выполняемым в них исследованиям и что поддерживается соответствующее разделение между различными видами деятельности, чтобы обеспечить надлежащее и беспрепятственное выполнение каждого исследования. Для исследований in vitro обычно требуется ограниченное рабочее пространство и не требуется специальных помещений, исключающих проведение других исследований, предпринимаются меры с тем, чтобы обеспечить надлежащее разделение исследований in vitro, проводимых одновременно в одной и той же физической среде.

      6. Оснащение тест-систем:

      1) для обеспечения изоляции тест-систем следует иметь в наличии достаточное количество помещений или зон, обеспечивающих сведение к минимуму возможности загрязнения тест-систем;

      2) инкубировать клетки или ткани, относящиеся к различным исследованиям, в одном и том же инкубаторе, при условии, что существует разделение в достаточной степени (имеются соответствующие идентификаторы, метки или раздельное размещение для отличия исследований), а также то, что ни один исследуемый элемент не является достаточно летучим, чтобы внести загрязнение в другие исследования при совместном инкубировании;

      3) разделение критических фаз исследований возможно не только в пространственном, но и временном отношении. Манипуляция с клеточными или тканевыми культурами, например, процедуры субкультивирования, добавление исследуемого элемента, обычно выполняется в кабинетах с вертикальным ламинарным воздухопотоком, чтобы обеспечить стерильность и защитить испытательные системы, а также персонал исследования и окружающую среду. При таких обстоятельствах соответствующее разделение для предотвращения перекрестного загрязнения между исследованиями обеспечивается путем последовательных манипуляций с испытательными тест-системами, используемыми в отдельных исследованиях, с помощью тщательной очистки и обеззараживания, стерилизации рабочих поверхностей кабинета и соответствующего лабораторного оборудования, используемого в различных видах деятельности, если это нужно;

      4) наличие отведенных комнат или зон со специальным оборудованием, обеспечивающих долгосрочное хранение тест-систем. Оборудование, в том числе контейнеры для хранения, обеспечивают соответствующие условия для сохранения целостности тест-систем в течение длительного времени.

      7. Стерильность является важным фактором в исследованиях in vitro. Помещения или зоны, используемые для подготовки и смешивания исследуемых и эталонных веществ со связующими веществами, оснащаются таким образом, чтобы обеспечить работу в асептических условиях и защиту испытательной системы и исследования путем сведения к минимуму возможности их загрязнения в ходе подготовки тестируемых и стандартных объектов (образцов).

      8. Для целостности и надежности отдельных исследований in vitro обеспечиваются надлежащие условия для определенного оборудования (проведение регулярного технического обслуживания, контроль и калибрование микровесов, микропипеток, кабинетов с вертикальным ламинарным воздухопотоком или инкубаторов). Для специального оборудования определяется критические параметры, требующие постоянного контроля или настройки предельных величин, наряду с установкой сигнальных устройств.

      9. Требования Стандарта к реагентам в отношении маркировки и сроков годности в равной степени применяются и к реагентам, используемым для исследований in vitro.

      10. Испытательные системы in vitro - это, в основном, биологические системы, хотя некоторые из самых последних разработок, альтернативных обычным исследованиям in vivo (например, комплект генов для токсикогеномики), имеют некоторые признаки физико-химических тест-систем, а другие, например, токсикометабономика, основываются, большей частью, на аналитической методологии. Испытательные комплекты, включая патентованные испытательные комплекты, также считаются испытательными системами.

      11. Как и для любых других биологических тест-систем, определяется, поддерживается и ведется мониторинг соответствующих условий, чтобы обеспечить качество и целостность испытательной системы во время хранения и в ходе самого исследования. К этому относится документально оформленное определение, поддерживание и мониторинг жизнеспособности и реактивности испытательной системы, включая регистрацию количества пересевов клеток и показатели времени удвоения популяции. также регистрировать условия окружающей среды (уровень жидкого азота в системе замораживания жидким азотом для хранения, температура, влажность и концентрация СО2 в инкубаторах), а также любую манипуляцию с испытательной системой, требующуюся для поддержания ее качества и целостности (например, обработка антибиотиками или противогрибковыми средствами, субкультивирование, избирательное культивирование для сокращения частоты спонтанных случаев). Поскольку сохранение надлежащих условий окружающей среды во время хранения испытательной системы в значительно большей степени повлияет на качество данных, чем для других биологических систем, эти регистрационные данные особенно важны для поддержания качества и надежности данных.

      12. В регистрационных данных исследования проанализируает и сохраняет документацию, полученную от поставщика тест-систем in vitro (например, происхождение, возраст, число пассажей, время удвоения клеток и прочие соответствующие характеристики, помогающие идентифицировать тест-систему). Для оценки жизнеспособности, пригодности (например, функционального и (или) морфологического статуса клеток и тканей, испытания на наличие известного или предполагаемого микробного или вирусного загрязнения) и чувствительности испытательной системы используется предварительно определенные критерии. Результаты таких оценок оформляются документально и содержатся в регистрационных записях исследования. Если такая оценка невозможна, как, при использовании культур первичных клеток или "восстановленных органов", между поставщиком и пользователем существуют механизмы оценки и документального оформления пригодности испытательной системы. Данные мониторинга и регистрации эффективности тест-системы относительно объектов отрицательного и положительного контроля служит достаточным доказательством чувствительности конкретной тест-системы. Какие-либо проблемы с испытательной системой, которые влияют на качество, достоверность и надежность исследования, оформляются документально и обсуждаются в заключительном отчете. Обращать внимание продавца на проблемы с испытательными системами, поставленными продавцом, и добиваться корректирующих мер.

      13. Записи о тест-системах:

      1) Стандарт требует хранение записей об источнике, дате поступления и состояния тест-систем при поступлении; для клеток и тканей такие записи включают не только непосредственный источник (коммерческого поставщика), но и источник происхождения, где были выделены клетки или ткани (первичные клетки или ткани с донорскими характеристиками; адаптированные клеточные линии из известных источников). Другие сведения, помимо прочего, включают:

      метод, посредством которого изначально были получены клетки или ткани (получены из эксплантов тканей, биопсии нормальных или раковых тканей, перенос генов путем плазмидной трансфекции или вирусной трансдукции);

      хронологию хранения;

      количество пассажей клеточных линий;

      условия культивирования и интервалы субкультивирования;

      условия замораживания, размораживания.

      Для трансгенных тест-систем устанавливается природа трансгена и вести соответствующее управление экспрессией трансгенов;

      2) уделять особое внимание надлежащей маркировке тест-систем во время хранения и использования, что включает меры по обеспечению износостойкости маркировки. Всегда принимать меры по обеспечению правильной идентификации тест-систем, особенно если размер контейнеров и условия хранения (криососуды в жидком азоте, несколько тест-систем, хранящиеся в одном контейнере) являются критическими факторами для маркировки;

      3) требования Стандарта для тест-систем и реагентов в отношении маркировки и сроков хранения в равной мере применяются и к наборам для проведения испытаний, используемых в качестве тест-систем in vitro. Все наборы для испытаний, используемые в качестве тест-систем или иным образом, с аналитическими целями, имеет срок годности. Продление данного срока годности осуществляется только на основе документально оформленной оценки (или анализа). Наборы для проведения испытаний, используемых в качестве тест-систем, подвергаются оценке, которая оформляется документально, и быть доказательством того, что даже после истечения срока годности реакция не отклоняется от исторических показателей контроля. Например, из ранее зарегистрированных наблюдаемых реакций соответствующей партии наборов для проведения испытаний по отношению к объектам положительного, отрицательного контроля и (или) контроля реактива (носителя, разбавителя). Документально оформленное решение руководителя исследования о продлении срока годности имеет доказательство для данного процесса оценки;

      4) чтобы избежать возможной путаницы, номенклатура тест-систем и маркировка тест-систем точно определяется, а на всех записях, полученные при отдельных исследованиях, указывается официально принятое обозначение тест-систем.

      14. В целом, не существует специальных требований к получению, обработке, отбору проб, хранению и определению характеристик тестируемых и стандартных образцов, используемых в исследованиях in vitro, где применяются испытательные системы, кроме перечисленных в Стандартах. Однако требуются асептические условия при их обработке, чтобы избежать микробного заражения тест-систем.

      15. Определение концентрации и однородности, нужно для положительного, отрицательного контроля и (или) контроля реактивов (носителя, разбавителя), поскольку наличие этих показателей достаточное доказательство корректной, ожидаемой ответной реакции тест-системы на них.

      16. Срок годности контрольных объектов (образцов) также продлевается на основании документальной оценки или анализа. Такая оценка составляется из документального подтверждения того, что реакция соответствующих тест-систем на объекты положительного, отрицательного контроля и (или) контроля реактива не отклоняется от хранящихся в испытательной лаборатории исторических показателей контроля, которые, в свою очередь, сопоставимы с опубликованными эталонными показателями.

      17. В дополнение к примерам, приведенным в пункте 45 параграфа 7 главы 3 настоящего Стандарта, имеются виды деятельности и процессы, специфические для исследования in vitro, которые описывает в Стандартных операционных процедурах. Такие СОП дополнительно включают в себя следующие примеры деятельности испытательного центра, связанные с проведением испытаний in vitro, но не ограничиваться ими.

      18. Мониторинг окружающей среды на наличие патогенных микроорганизмов в воздухе и на поверхностях, очистка и дезинфекция, действия, предпринимаемые в случае инфекции или загрязнения в испытательной лаборатории или зоне проведения испытания.

      19. Использование, техническое обслуживание, контроль производительности, уборка и обеззараживание оборудования и инструментов, используемых в работе с культурами клеток и тканей (ламинарных шкафов и инкубаторов; мониторинг уровня жидкого азота в контейнерах для хранения тест-систем; калибровка и мониторинг температуры, влажности и уровней СО2 в инкубаторах).

      20. Материалы, реагенты и растворы: оценка пригодности, продление сроков годности, оценка и поддержание стерильности, скрининг распространенных патогенных контаминантов; описание процедур выбора и использования растворителя (разбавителя, носителя); процедуры верификации совместимости растворителя (носителя) и тест-системы.

      21. Тест-системы:

      1) условия для хранения и процедуры для замораживания и размораживания клеток и тканей, исследование на распространенные патогены;

      2) визуальный осмотр на наличие загрязняющих веществ;

      3) процедуры проверки (с использованием критериев приемлемости) для обеспечения свойств и чувствительности тест-системы после прибытия и во время использования, как непосредственно после прибытия, так и в ходе использования;

      4) морфологическая оценка, контроль фенотипа или стабильности кариотипа, контроль стабильности трансгена; режим инициирования культуры, условия культивирования с указанием интервалов субкультивирования; обработка биологически опасных материалов и тест-систем, процедуры утилизации тест-систем.

      22. Проведение исследования: асептические техники, критерии приемлемости достоверности исследования, критерии для повторного проведения анализа.

      23. Обеспечение качества:

      1) определение критических фаз, частота инспекций;

      2) проведение исследования и отчеты о результатах исследования.

      24. Требования Стандарта к эффективности исследований in vitro идентичны требованиям, предъявляемым к традиционным исследованиям безопасности.

      25. Существует несколько вопросов, характерных для исследования in vitro, которые отражается в протоколе, плане, программе исследования, а также в заключительном отчете об исследовании. Эти вопросы носят, в основном, научный, технический характер, как (научное) требование о том, что любой внутренний контроль (соответствующего объекта положительного, отрицательного контроля, контроля реактива и необработанного объекта), осуществляемый в целях контроля погрешностей и оценки эффективности тест-системы, выполняется одновременно с исследуемым веществом (лекарственным средством) во всех исследованиях in vitro.

      26. Общие требования Стандарта к хранению применяются и к исследованиям in vitro. Сохранять образцы тест-систем, которые можно хранить в течение длительного времени, особенно тест-систем, наличие которых ограничено (например, специальные субклоны клеточных линий, трансгенные клетки и т.д.), чтобы можно было подтвердить идентичность испытательной системы и (или) возможность воспроизвести исследование.

      27. Следует принимать во внимание возможность сохранения проб исследуемого вещества (лекарственного средства) тех исследований in vitro, которые относятся к категории краткосрочных, особенно в случаях, когда исследования in vitro составляют основу исследований безопасности.

      28. Также хранить записи об исторических положительных, отрицательных, неиспользуемых результатах и (или) результатах средств контроля растворителя, используемых для установления допустимого диапазона реакции тест-системы.

Роль и функции руководителя исследования при проведении исследований согласно Стандарту

      1. При исследовании руководитель исследования представляет собой единственное контролирующее лицо уполномоченный за полное научное руководство. В этом состоит главная роль руководителя исследования, и все служебные функции и обязательства, как обозначено в Стандарте, проистекают из нее. При исследовании в любой момент времени действует только один руководитель.

      2. Должность руководителя исследования служит гарантией того, что контролируются научная, административная и исполнительная стороны исследования. Руководитель исследования достигает этого путем согласования усилий управляющего аппарата, научного, технического персонала и программы обеспечения качества.

      3. При многоцентровых исследованиях, когда проводятся работы на более чем одной испытательной площадке, и руководитель исследования не имеет возможности осуществления непосредственного надзора, исследовательские операции контролируются подготовленным соответствующим образом, квалифицированным и опытным штатным сотрудником, именуемым главный исследователь. Действуя от имени руководителя исследования, он отвечает за проведение конкретных установленных фаз эксперимента в соответствии с применимыми принципами Стандарта.

      4. Должность руководителя исследования обычно занимает работник, курирующий научные аспекты исследований, который отвечает за дизайн и утверждение протокола, плана, программы исследования, а также за наблюдение за сбором данных, анализом и отчетностью. На него возлагается обязанность делать итоговые общие выводы по результатам эксперимента. Как ведущий научный сотрудник руководитель исследования сотрудничает с другими исследователями и (или) ведущим исследователем, оставаясь в курсе полученных в ходе эксперимента данных, а также принимая и изучая соответствующие их индивидуальные доклады, чтобы включить в итоговый отчет исследования.

      5. В административном порядке для правильного проведения эксперимента руководитель исследования требует и устанавливает соотношение ресурсов, предоставляемых руководствам, таких как персонал, оборудование и материальную базу, с тем, чтобы позаботиться о соответствующем их качестве и доступности согласно графику.

      6. Соблюдение обязательных условий также входит в функции руководителя исследования. В этой роли он отвечает за обеспечение того, что исследование осуществляется в соответствии с Стандартом, для подтверждения чего требуется наличие подписи на итоговом отчете исследования.

      7. Руководство испытательной лаборатории отвечает за обеспечение функционирования лаборатории в соответствии с Стандартом, что включает эффективную организацию во всех областях деятельности и назначение достаточного числа квалифицированных и опытных сотрудников, в том числе руководителей исследования, а при необходимости проведения исследования на нескольких площадках - ведущего(их) исследователя(ей).

      8. Назначение руководителей исследования:

      1) руководство испытательной лаборатории утверждает документ, определяющий процедуры выбора и назначения руководителей исследования, их заместителей и ведущих(их) исследователя(ей), если это требуется программами контроля соблюдения принципов Стандарта;

      2) назначая для исследования руководителя, руководству испытательной лаборатории ознакомиться с текущей или ожидаемой рабочей нагрузкой данного сотрудника. Чтобы оценить объем работы, выполняемый каждым человеком в стенах испытательной лаборатории, можно использовать основной график работ, куда включена информация о видах и сроках проведения экспериментов, закрепленных за каждым руководителем исследования. Это также полезный управленческий инструмент при распределении исследований;

      3) замена руководителя исследования и (или) ведущего исследователя производиться согласно установленным процедурам и оформляется документально.

      9. Обучение и профессиональная подготовка руководителей исследования:

      1) руководство обеспечивает документальное подтверждение обучения и профессиональной подготовки руководителя исследования по всем направлениям деятельности. Обучающая программа обеспечивает, чтобы руководители исследования обладали полным и четким пониманием Стандарта и соответствующей осведомленностью о порядке деятельности испытательной лаборатории. Сюда можно отнести знание и практическое владение другими инструкциями и распоряжениями, имеющими отношение к испытательной лаборатории и конкретному типу исследования. Профессиональная подготовка включает опыт работы под непосредственным надзором компетентных должностных лиц. Периоды наблюдения или стажировка в рамках каждого направления, задействованного в эксперименте, обеспечивают полезное основополагающее понимание соответствующих практических аспектов и научных принципов, а также помогать в установлении способов связи. Посещение внутриведомственных и независимых семинаров и курсов, участие в профессиональных обществах и доступ к подходящей литературе позволяет руководителям исследования поддерживать текущую осведомленность о разработках в их научной области. Профессиональное развитие проводятся непрерывно, и подвергается периодическому пересмотру. Любое обучение и подготовку следует документально подтверждать и сохранять записи в течение времени, установленного соответствующими органами власти;

      2) официальные отчеты о таких программах отражают последовательность практического обучения и давать ясное указание на тип исследования, в управлении которым сотрудник считается компетентным. Время от времени требуется дополнительная подготовка или переподготовка, после внедрения новой технологии, операций или нормативных требований.

      10. Руководителем исследования является лицо, которое отвечает за научное проведение исследования и который подтверждает соответствие исследования Стандарту.

      11. Начало исследования:

      1) руководитель исследования своей подписью одобряет протокол, план, программу исследования, который подготавливается до момента начала исследования. В данном документе следует четко установить задачи и весь ход эксперимента, а также способ их достижения. Любые дополнения к протоколу, плану, программе исследования утверждаются, согласно указанному выше. В протоколе, плане, программе многоцентрового исследования следует определить и описать роль ведущего исследователя и каждого испытательной лаборатории, а также испытательных площадок в осуществлении эксперимента;

      2) руководителю следует отвечать за исследование, подписывая протокол, план, программу исследования на дату, в момент чего тот становится официальным рабочим документом для данного исследования (дата начала исследования). В соответствующем случае руководитель исследования также гарантирует, что протокол, план, программа эксперимента подписывается спонсором и руководством;

      3) перед датой начала исследования руководителю исследования следует предоставить персоналу по ОК доступ к протоколу, плану, программе исследования для проверки наличия в нем полной информации, нужной для соблюдения Стандарта;

      4) до фактической даты начала эксперимента руководитель исследования обеспечивает весь персонал, занятый в эксперименте, копиями протокола, плана, программы исследования, в том числе сотрудников ОК;

      5) перед тем, как начнутся какие-либо работы по исследованию, руководитель исследования следует удостовериться в том, что управление привлекло соответствующие ресурсы для реализации исследования, а также что в наличии имеются подходящие материалы для тестирования и испытательные системы.

      12. Ход исследования:

      1) руководитель исследования отвечает за комплексное управление исследованием. Он гарантирует то, что выполняются все установленные в протоколе, плане, программе исследования процедуры, включая поправки, и все полученные в течение исследования данные полностью задокументированы. В документальном подтверждении нуждаются специфические технические обязанности, которые делегируются компетентному персоналу;

      2) участие руководителя исследования в реализации исследования включает пересмотр исследовательских операций и информации для обеспечения выполнения установленных в протоколе, плане, программе исследования процедур и их согласованности со стандартными операционными процедурами. Сюда следует отнести данные, полученные с помощью компьютера. Чтобы это продемонстрировать, в отчетах исследования документально фиксируются виды и регулярность обзорных проверок;

      3) поскольку все решения, которые влияют на целостность эксперимента, нуждаются, прежде всего, в одобрении руководителя исследования, то важно, чтобы он оставался в курсе динамики эксперимента. Это имеет особое значение после временного неучастия в исследовании и достигается только посредством сохранения эффективного общения со всеми научными, техническими и руководящими сотрудниками, а при многоцентровом исследовании - с ведущим исследователем. При необходимости порядок взаимодействия обеспечивает возможность быстро сообщить об отклонениях от протокола, плана, программы исследования, а также гарантирует документальное подтверждение возникающих проблем;

      4) если данные записываются на бумаге, руководителю исследования следует позаботиться о том, чтобы полученные сведения полностью и точно документировались и создавались в соответствии с Стандартом. В отношении результатов, представленных в электронной форме в компьютеризированной системе, обязательства руководителя исследования остаются теми же, как и в отношении канцелярских систем. Кроме того, руководителю исследования следует убедиться в соответствии компьютеризированных систем предполагаемой области применения и их пригодности для использования в эксперименте.

      13. Итоговый отчет:

      1) итоговый отчет исследования составляется в форме детализированного научного документа, устанавливающего цель исследования, описывающего использованные методы и материалы, обобщающего и представляющего анализ полученных данных, а также излагающего сделанные выводы;

      2) лишь убедившись в том, что итоговый отчет дает полное, достоверное и точное представление об исследовании и его результатах, руководителю исследования следует подписать и датировать отчет, с учетом верности сведений. Следует указать степень соответствия Стандарту. Ему следует также самому удостовериться, что имеется доклад ОК и были зафиксированы любые расхождения с протоколом, планом, программой исследования.

      14. По окончании исследования (включая штатное завершение) руководитель исследования отвечает за своевременной архивации протокола, плана, программы исследования, итогового отчета, необработанных данных и связанного материала. В окончательный рапорт следует включить заявление, свидетельствующее о том, что все образцы исследуемого и референтного объектов, пробы, необработанные данные, протокол, план, программу исследования, итоговый отчет и другая соответствующая документация будут храниться. После передачи сведений в архивы, за них отвечает руководство.

      15. Если все части исследования отданы на субподряд, руководитель исследования (и персонал ОК) будет осведомлен о степени соответствия данной лаборатории Стандарту. Когда организация, связанная договором, отвечает требованиям Стандарта, руководителю исследования надлежит в итоговом отчете указать это. Изменения к протоколу, плану, программе исследования и отклонения от него

      16. Для подтверждения преднамеренного изменения дизайна исследования после даты его начала и до наступления события следует оформлять поправки к протоколу, плану, программе исследования. Можно также в результате неожиданного происшествия в ходе исследования, которое требует значительных мер, сделать дополнение. Дополнения, свидетельствующие о причине изменения, последовательно нумеруются, датируются, подписываются и направляются руководителем исследования всем получателям исходного протокола, плана, программы исследования.

      17. В то время как поправка представляет собой запланированное изменение в протоколе, плане, программе исследования, отклонение является непредусмотренным изменением, происходящим во время осуществления эксперимента. В документации по исследованию следует фиксировать сведения об исследовании, в том числе расхождение с его протоколом, планом, программой. Данные записи могут инициироваться другими сотрудниками, занятыми в эксперименте, в таком случае все записи своевременно одобряться, описываться, обосновываться и датироваться руководителем исследования и (или) ведущим исследователем, а также храниться вместе с необработанными данными исследования. Руководитель исследования утверждает любые предпринимаемые корректирующие действия. Ему следует рассмотреть целесообразность консультации с другими научными сотрудниками для того, чтобы определить влияние любой подобной информации на исследование, и сообщить (и обсудить при необходимости) об этих отклонениях в итоговом отчете.

      18. Квалификационные требования к руководителю исследования определяются обязательными условиями для каждого конкретного исследования. В функции руководства испытательной лаборатории входит установление этих критериев. Более того, руководство испытательной лаборатории отвечает за выбор, контроль и поддержку руководителя исследования, чтобы гарантировать проведение экспериментов в соответствии с Стандартом. Минимальные требования к квалификации, установленные руководством испытательной лаборатории для должности руководителя исследования, отражается в персональных документах кадрового учета. В дополнение к серьезной технической подготовке (образованию) координирующая роль руководителя исследования требует, чтобы сильными сторонами данного лица были навыки в области коммуникации, решения проблем и управления.

      19. Руководитель исследования отвечает за управление исследованием. Определение "уполномоченный за общее проведение исследований и заключительный отчет" растолковывается в широком смысле для таких исследований, в которых руководитель исследования географически удален от фактической экспериментальной работы. При наличии нескольких уровней управления, исследовательского персонала и персонала службы обеспечения качества очень важно, чтобы существовали четкие разграничения полномочий и коммуникационных связей, а также возложенных на них задач с тем, чтобы руководитель исследования мог эффективно выполнять свои функции по Стандарту. Это оформляется в письменной форме. При наличии исследований, проводящихся на нескольких испытательных площадках, руководство испытательной лаборатории обеспечивает четкие коммуникационные связи между руководителем исследования, ведущим(и) исследователем(ями), программой(ами) обеспечения качества и исследовательским персоналом.

      20. В исследованиях, в которых уполномоченность делегирована ведущему исследователю, руководитель исследования будет опираться на данных сотрудников, чтобы гарантировать, что соответствующий этап исследования проводят в соответствии с планом исследования, соответствующим СОП и Стандарту. Ведущий исследователь связывается с руководителем исследования в случае происшествия, которое оказывает отрицательное воздействие на задачи, определенные в протоколе, плане, программе исследования. при возникновении событий, которые влияют на указанные в плане исследования объекты. Весь обмен информацией подтверждается документально.

      21. На всех этапах эксперимента обязательно осуществляется взаимодействие между руководителем исследования и ОК.

      22. Такое взаимодействие включает:

      1) активное привлечение службы обеспечения качества, например, к своевременному рассмотрению протокола, плана, программы исследования, рассмотрению новых и пересмотренных СОП, посещению персоналом службы обеспечения качества совещаний в начале проведения исследования и решению возможных проблем, касающихся Стандарта;

      2) быстрый ответ на отчеты об инспекции и аудите с указанием корректирующих действий и, при необходимости, поддержание связи с персоналом службы обеспечения качества, научным и техническим персоналом с целью содействия в подаче ответов на полученные в ходе инспекции, аудита данные (результаты).

      23. Руководитель исследования отвечает за общий ход исследования в соответствии с Стандартом. Руководителю исследования следует удостовериться в полном соответствии данным принципам каждого этапа исследования, в точном следовании протоколу, плану, программе исследования, а также в том, что все наблюдения полностью документируются. Теоретически данная уполномоченность полностью реализовываются только тогда, когда руководитель исследования постоянно присутствует во время проведения исследования. Это не всегда осуществимо на практике, так как неизбежно будут возникать периоды его отсутствия, во время которых появляется необходимость в его замене. Поскольку обстоятельства, при которых руководитель исследования заменяется, не определены в Стандарте, они рассматриваются на уровне выполняемых испытательной лабораторией СОП. Данные СОП имеют отношение к нужным для замены руководителя исследования процедурам и документации.

      24. Решение о замене или временном делегировании уполномоченности принимает руководство испытательной лаборатории. Все подобные решения следует документировать в письменной форме. Существуют два условия, при которых рассматриваются варианты замен; оба из них имеют значение только для долгосрочных исследований, так как можно предположить, что в течение краткосрочного исследования руководитель исследования присутствует постоянно. Необходимость замены руководителя исследования, являющегося одним из ключевых сотрудников, очевидна в случае окончания срока его работы. В этом случае одной из сторон уполномоченного лица, пришедшего на замену руководителя исследования (при содействии персонала службы обеспечения качества), следует в кратчайшие сроки убедиться в соответствии исследований, проведенных на сегодняшний день, принципам Стандарта. Процедура и причины замены руководителя исследования оформляется документально и подтверждается руководством испытательной лаборатории. Также рекомендуется документирование результатов промежуточного рассмотрения соответствия принципам Стандарта в случае обнаружения недостатков или отклонений.

      25. Ко второму кругу обстоятельств, приводящих к временному отсутствию руководителя исследования, относятся праздники, научные совещания, болезнь или несчастный случай. Краткосрочное отсутствие не требует формальной замены руководителя исследования, если при возникновении проблем или непредвиденных ситуаций с ним можно связаться. Если в период отсутствия руководителя исследования ожидается проведение значимых этапов исследования, они могут быть либо перенесены на более удобное время (с внесением, в случае необходимости, изменений в план исследования) или рассматривается замена руководителя исследования либо путем формального выдвижения сотрудника в качестве замены руководителя исследования, либо временной передачи функций квалифицированному сотруднику для выполнения данного конкретного этапа исследования. Если отсутствие руководителя исследования более продолжительно, то предпочтение отдается замене, а не передаче функций.

      26. Вернувшийся руководитель исследования независимо от того, был ли он заменен или нет во время его отсутствия, в кратчайшие сроки устанавливает, имели ли место отклонения от Стандарта. Отклонения от Стандарта, возникшие в отсутствие руководителя исследования, документирует возвратившийся руководитель исследования.

      27. Подпись руководителя исследования, внесенная в заключительный отчет и имеющая юридическую силу, подтверждает уполномоченность руководителя исследования в отношении выполнения исследования в соответствии с Стандартом и достоверного представления первичных данных в заключительном отчете.

      В то же время следует учитывать, что руководитель исследования юридический отвечает по законодательству и судопроизводству, а не Стандартом.

Роль и функции спонсора в применении Стандарта

      1. У спонсора исследования помимо, прямых есть и косвенные задачи. Это обусловлено тем фактом, что спонсор часто является стороной, начинающей одно или несколько исследований, и напрямую предоставляет результаты исследований в уполномоченные органы. Поэтому спонсор принимает активное участие в подтверждении соответствия принципам Стандарта всех доклинических (неклинических) исследований безопасности здоровью человека и окружающей среды. Спонсоры не полагаются только на заверения испытательных лабораторий, нанятых для проведения таких исследований.

      2. Спонсор:

      1) лицо, которое начинает и обеспечивает финансирование и другую помощь при проведении доклинических (неклинических) исследований безопасности здоровья человека и окружающей среды (физическое лицо, компания, корпорация, ассоциация, научное или академическое учреждение, государственный орган или его структурное подразделение, а также любой другой орган, образованный на законном основании);

      2) лицо, которое представляет результаты доклинических (неклинических) исследований безопасности здоровья человека и окружающей среды в уполномоченный орган для регистрации продукта или в других целях, когда требуется соблюдение Стандарта.

      3. Спонсору следует знать о требованиях принципов Стандарта, в частности о тех, которые имеют отношение к руководству испытательной лаборатории и руководителю исследования, ведущему исследователю.

      4. Если какие-то части исследования передаются спонсором на выполнение субподрядчикам, спонсор знает о том, что за исследование в целом отвечает руководитель исследования, включая достоверность исходных данных и отчет.

      5. При заказе доклинических (неклинических) исследований безопасности здоровья человека и окружающей среды спонсору следует быть уверенным, что испытательная лаборатория подходит для проведения определенного вида исследования согласно Стандарту. Спонсор требует от испытательной лаборатории, что исследование проводились согласно Стандарту.

      6. Существуют разные способы оценки способности испытательной лаборатории провести исследование согласно Стандарту. Целесообразно изучить работу испытательной лаборатории до проведения исследования, а также в ходе исследования, например, структуру, продолжительность и сложность исследования, чтобы убедиться, что технические средства, оборудование, СОП и персонал соответствуют Стандарту. Если испытательная лаборатория участвует в программе контроля соблюдения Стандарта, к работе можно привлечь уполномоченный орган для определения статуса соответствия испытательной лаборатории Стандарту.

      7. Если в уполномоченный орган предоставляются несколько исследований в одном пакете, за достоверность всего пакета неизмененных заключительных отчетов отвечает спонсор. Следует, чтобы спонсор установил соответствующую связь между его представителями и всеми сторонами, участвующими в проведении исследования, например, руководителем исследования, отделом обеспечения качества и руководством испытательной лаборатории.

      8. Уполномоченный орган требует утверждения протокола, плана, программы исследования спонсорами в силу правовых особенностей, с учетом достоверности данных исследований.

      9. Если архив испытательной лаборатории, в связи с прекращением ее деятельности, передан в архивы спонсора, то он обеспечивает возможность надлежащего хранения и извлечения протоколов, планов, программ исследований, исходных данных, образцов, проб испытуемых и стандартных образцов и заключительных отчетов согласно Стандарту.

      10. Спонсор сообщает испытательной лаборатории о известных потенциальных опасностях исследуемого вещества (лекарственного вещества) для здоровья человека или окружающей среды, а также о защитных мерах, которые будут предприняты персоналом испытательной лаборатории.

      11. Стандарт включает требования к описанию свойств исследуемого вещества (лекарственного средства). Следует точно указывать название исследуемого вещества (лекарственного средства) и его свойства. Определение свойств исследуемого вещества (лекарственного средства) выполняет испытательная лаборатория, работающий по контракту, или спонсор. Если требуется, чтобы свойства определил спонсор, этот факт отражается в заключительном отчете. Спонсорам не следует забывать о том, что результатом определения свойств не в соответствии с Стандартом приведет к отклонениям исследования.

      12. Если информация о свойствах исследуемого вещества (лекарственного средства) не представлена спонсором испытательной лаборатории, работающей по контракту, этот факт также отражается в заключительном отчете.

      13. Уполномоченными за научную достоверность исследования является руководитель исследования, а не спонсор, задачей которого является принятие решения исходя из результатов исследований, предоставлять или не предоставлять исследуемое вещество (лекарственное средство) на регистрацию в уполномоченный орган.

Порядок проведения доклинических (неклинических) исследований лекарственных средств

      1. Целью доклинических (неклинических) исследований лекарственных средств является получение научными методами вне организма человека оценок и доказательств безопасности, качества и эффективности лекарственных средств.

      Доклиническое (неклиническое) изучение безопасности лекарственных средств проводится с соблюдением требований Стандарта, обеспечивает качество и воспроизводимость полученных данных.

      Доклиническое (неклиническое) изучение лекарственных средств проводится по следующим направлениям:

      1) изучение фармакологии лекарственного средства (первичная и вторичная фармакодинамика и фармакология безопасности, фармакология лекарственного взаимодействия);

      2) изучение фармакокинетики лекарственного средства (абсорбция, распределение, метаболизм, выведение, фармакокинетическое лекарственное взаимодействие, иные исследования фармакокинетики);

      3) токсикологические исследования (токсичность при однократном и повторном введениях лекарственного средства, генотоксичность, канцерогенность, репродуктивная токсичность, эмбриотоксичность, местная переносимость, иные исследования токсичности).

      Для организации и проведения доклинического (неклинического) исследования лекарственного средства разработчики лекарственных средств могут привлекать научно-исследовательские организации, образовательные организации высшего образования, иные организации, имеющие нужную материально-техническую базу и квалифицированных специалистов в соответствующей области исследования.

      Нужный объем и методология проведения доклинических (неклинических) исследований лекарственных средств определяется свойствами лекарственного средства и способом его производства.

      2. Оценка общетоксического действия является обязательной для:

      1) как для субстанции, так и готовых лекарственных форм новых оригинальных веществ;

      2) новой лекарственной формы, если она содержит новые активные ингредиенты или вспомогательные вещества, не разрешенные для применения в медицинской практике;

      3) лекарственной формы известных лекарственных средств при измененной технологии ее производства;

      4) лекарственной формы известных лекарственных средств, рекомендованных для нового пути введения;

      5) новых комбинаций разрешенных лекарственных средств, если установлено изменение фармакокинетических параметров компонентов.

      3. Все новые лекарственные средства изучаются на грызунах (рандомбредных или линейных) и негрызунах. Длительность токсикологического эксперимента определяется продолжительностью его клинического применения (согласно таблице). 

      4. Исследования на грызунах. Изучение острой токсичности:

      1) животные: два вида (мыши, крысы) половозрелые, обоего пола;

      2) число животных в группе не менее 5 животных;

      3) путь введения: пероральный и парентеральный, включая рекомендованный для клинического применения;

      4) дозы: 4-5 доз, достаточных для расчета DL50; если вещество обладает малой токсичностью, то следует ввести максимально возможную дозу при изучении острой токсичности с учетом технических возможностей;

      5) при изучении острой токсичности, используется 5 групп животных;

      6) среднесмертельная доза DL50 рассчитывается методом пробит-анализа;

      7) частота введения: однократно;

      8) период наблюдения: 14 дней;

      9) экспериментальная программа: ежедневное наблюдение общего состояния, взвешивание животных 3 раза в течение периода наблюдения, вскрытие павших животных и всех выживших в конце эксперимента, макроскопическое описание, определение относительной массы органов и изучение гистологической структуры органов с выраженными макроскопическими изменениями.

      5. Изучение подострой (субхронической) токсичности:

      1) животные: один вид взрослых животных обоего пола;

      2) число животных в группе не менее, чем по 10 особей обоего пола;

      3) путь введения: рекомендованный для клинического применения;

      4) дозы: три дозы с обязательным формированием контрольных групп самок и самцов; меньшая из исследуемых доз - терапевтическая, максимальная вызывает интоксикацию и частичную гибель животных, средняя выбирается между ними;

      2) экспериментальная программа: ежедневная регистрация общего состояния, взвешивание 1 раз в неделю, потребление пищи каждым животным или группой, по крайней мере, 1 раз в неделю в течение эксперимента. До введения препарата и в течение эксперимента проводятся гематологические, биохимические, офтальмологические, физиологические исследования, проводится анализ мочи, а при необходимости дополнительные исследования.

      Погибшие в течение эксперимента и умирающие животные подлежат вскрытию, макроскопическому описанию, органы взвешиваются и подвергаются гистологическому исследованию. В конце опыта все выжившие животные в каждой группе подвергаются вскрытию, макроскопическому описанию, органы взвешиваются.

      Гематологические и биохимические исследования проводятся при завершении эксперимента и у умерших животных. Гистологическому исследованию подвергаются, все контрольные животные и те, которые подвергались воздействию наибольшей изученной дозы препарата. Органы и ткани животных остальных групп подвергаются гистологическому изучению по итогам исследования воздействия максимальной дозы и на основании макроскопических изменений органов.

      6. Изучение хронической токсичности:

      1) животные: один вид здоровых взрослых животных обоего пола;

      2) число животных в каждой группе составляет не менее чем по 20 особей обоего пола;

      3) путь введения: по возможности соответствует рекомендованному для клинического применения;

      4) дозы: лекарственное средство изучается в трех дозах с осязательным выделением контрольной группы животных.

      Если введение вещества требует растворителей или каких-либо добавок, то, наряду с интактным контролем нужен контроль, получающий соответствующий растворитель.

      Выбор изучаемых доз в хроническом эксперименте базируется на результатах фармакологических исследований, острой и подострой токсичности. Наименьшая из изучаемых доз - эффективная доза для используемого в эксперименте вида животного.

      Максимальная доза вызывает проявления интоксикации, но не гибель подопытных животных. Средняя доза занимает промежуточное положение между ними;

      5) длительность введения: от 6 до 12 месяцев с частотой 7 раз в неделю;

      6) экспериментальная программа: общее состояние всех животных регистрируется ежедневно; взвешивание производится 1 раз в неделю в первые 3 месяца эксперимента, затем 1 раз в месяц; потребление пищи каждым животным или группой измеряется 1 раз в месяц; у части животных каждой группы следует провести анализ мочи, офтальмологические, гематологические, биохимические и физиологические исследования каждые 6 месяцев в течение введения препарата.

      Интегральные тесты: выживаемость, прирост массы тела, потребление пищи, общее поведение, осмотр, пальпация, ректальная температура.

      Гематологические исследования: гематокрит, гемоглобин, количество эритроцитов, цветовой показатель, скорость оседания эритроцитов, средний объем эритроцитов, количество лейкоцитов, лейкограмма, тромбоциты, ретикулоциты, миелограмма, коагулограмма.

      Биохимические исследования сыворотки крови: аспартатрансаминаза, аланинтрансаминаза, лактатдегидрогеназа, билирубин, глюкоза, ионы натрия, калия, общий белок, мочевина, креатинин, щелочная фосфатаза, общие липиды, общий холестерин.

      Исследование мочи: спонтанный диурез, рН мочи, белок, билирубин, сахар, кетоновые тела, уробилиноген, мочевина, ионы натрия, калия, анализ осадка мочи.

      Нагрузочные пробы: бромсульфалеиновая проба, длительность "гексеналового сна", оценка секреторной функции почек по экскреции фенолового красного.

      Физиологические исследования: тест "открытого" поля, спонтанная двигательная активность, исследовательский рефлекс, рефлекс активного и пассивного избегания, суммация подпороговых импульсов, электрокардиография, измерение кровяного давления.

      Патоморфологические исследования: гистологическому исследованию подвергаются следующие органы и ткани животных: кожа, молочные железы, лимфатические узлы, подчелюстные железы, грудина, бедро, костный мозг, тимус, трахея, легкие, сердце*, щитовидная железа, пара- щитовидная железа, язык, пищевод, желудок, 12-перстная кишка, тонкий кишечник, толстый кишечник, печень*, поджелудочная железа, селезенка*, почки*, надпочечники*, мочевой пузырь, семенные пузырьки, простата*, яички*, яичники*, матка, влагалище, головной мозг*, гипофиз*, спинной мозг, глазное яблоко и другие органы и ткани с макроскопическими изменениями. При этом органы, отмеченные звездочкой, взвешиваются.

      Погибшие и умирающие животные подвергаются вскрытию, описывается макроскопически, органы взвешиваются и подвергаются гистологическому исследованию.

      После прекращения введения препарата часть животных оставляется для изучения восстановительного периода, если установлены функциональные изменения; остальные выжившие животные подвергаются вскрытию, макроскопическому описанию, органы взвешиваются.

      Гистологическому исследованию подвергаются животные контрольной группы и группы, подвергающейся воздействию максимальной дозы препарата; органы животных других групп подвергаются гистологическому исследованию по мере необходимости, при обнаружении макроскопических изменений в органах, при выявлении органов-мишеней; необходимые гематологические и биохимические исследования проводятся во всех группах при забое.

      7. Исследования на негрызунах (собаки-бигль, обезьяны). Острая токсичность:

      1) животные: один вид животных;

      2) число животных в группе не менее 2-х животных;

      3) путь введения: рекомендованный для клинического применения;

      4) дозы: две дозы для ориентировочного определения летальной дозы;

      5) частота введения: однократно;

      6) длительность наблюдения: 14 дней;

      7) экспериментальная программа: ежедневное наблюдение за общим состоянием, взвешивание не менее 3-х раз за период наблюдения, лабораторные исследования по мере необходимости, в конце периода наблюдения или после гибели все животные каждой группы вскрываются, описываются макроскопически, органы взвешиваются, подвергаются гистологическому исследованию по мере необходимости.

      8. Подострая токсичность:

      1) животные: 1 вид обоего пола;

      2) число животных: не менее 3-х в группе каждого пола;

      3) путь введения: соответствующий рекомендованному для клинического применения;

      4) дозы: три дозы лекарственного средства подергаются изучению на животных обоего пола;

      5) контрольная группа: обязательно формирование интактной группы; при использовании растворителей, добавок или капсул для введения субстанции, нужна дополнительная контрольная группа с введением вышеназванного компонента;

      6) срок введения: 28 или 90 дней при ежедневном введении в течение недели;