Об утверждении правил проведения экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий

      В соответствии с пунктами 4, 10 статьи 23 и пунктом 3 статьи 239 Кодекса Республики Казахстан от 7 июля 2020 года "О здоровье народа и системе здравоохранения" ПРИКАЗЫВАЮ:

      1. Утвердить:

      1) правила проведения экспертизы лекарственных средств согласно приложению 1 к настоящему приказу;

      2) правила проведения экспертизы медицинских изделий согласно приложению 2 к настоящему приказу.

      2. Признать утратившими силу некоторые приказы Министерства здравоохранения Республики Казахстан согласно приложению 3 к настоящему приказу.

      3. Комитету медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан в установленном законодательством Республики Казахстан порядке обеспечить:

      1) государственную регистрацию настоящего приказа в Министерстве юстиции Республики Казахстан;

      2) размещение настоящего приказа на интернет-ресурсе Министерства здравоохранения Республики Казахстан после его официального опубликования;

      3) в течение десяти рабочих дней после государственной регистрации настоящего приказа в Министерстве юстиции Республики Казахстан представление в Юридический департамент Министерства здравоохранения Республики Казахстан сведений об исполнении мероприятий, предусмотренных подпунктами 1) и 2) настоящего пункта.

      4. Контроль за исполнением настоящего приказа возложить на курирующего вице-министра здравоохранения Республики Казахстан.

      5. Настоящий приказ вводится в действие по истечении десяти календарных дней после дня его первого официального опубликования.

      "СОГЛАСОВАН"
Министерство цифрового развития, инноваций и
аэрокосмической промышленности
Республики Казахстан

Правила проведения экспертизы лекарственных средств

Глава 1. Общие положения

      1. Настоящие правила проведения экспертизы лекарственных средств (далее – Правила) разработаны в соответствии с пунктами 4, 10 статьи 23 и пунктом 3 статьи 239 Кодекса Республики Казахстан от 7 июля 2020 года (далее – Кодекс), статьей 14 Закона Республики Казахстан от 15 апреля 2013 года "О государственных услугах" и определяют порядок проведения экспертизы лекарственного средства.

      2. Экспертиза лекарственных средств в соответствии с пунктом 2 статьи 239 Кодекса проводится государственной экспертной организацией в сфере обращения лекарственных средств и медицинских изделий, осуществляющей производственно-хозяйственную деятельность в области здравоохранения по обеспечению безопасности, эффективности и качества лекарственных средств, на основании заключенного с заявителем договора на проведение экспертизы лекарственного средства.

      Оплата стоимости экспертизы лекарственного средства осуществляется в соответствии с прейскурантом, устанавливаемым уполномоченным органом по согласованию с антимонопольным органом в соответствии с пунктом 2 статьи 239 Кодекса.

      3. Экспертизе подлежат произведенные в Республике Казахстан, а также ввозимые на ее территорию лекарственные средства.

      4. Экспертиза не проводится на лекарственные средства под одним торговым наименованием, имеющих различный качественный состав активных веществ. Экспертиза на лекарственные средства, произведенные в Республике Казахстан для экспорта проводится по решению производителей Республики Казахстан.

      5. До подачи заявления на экспертизу заявитель по собственной инициативе получает в государственной экспертной организации научные и предрегистрационные консультации на договорной основе по вопросам, связанным с проведением экспертизы.

      6. Для проведения экспертизы лекарственных препаратов крови и компонентов крови государственная экспертная организация привлекает специалистов из профильных организаций, осуществляющих деятельность в сфере службы крови.

      7. В настоящих Правилах используются следующие термины и определения:

      1) биоаналогичный лекарственный препарат (биоаналог, биоподобный лекарственный препарат, биосимиляр) – биологический лекарственный препарат, который содержит версию действующего вещества, зарегистрированного биологического оригинального лекарственного препарата или референтного лекарственного препарата и по которому продемонстрировано сходство (подобие) на основе сравнительных исследований по показателям качества, биологической активности, безопасности и эффективности;

      2) биодоступность – скорость и степень, с которой активное вещество всасывается из лекарственной формы и становится доступным в месте действия;

      3) биологический лекарственный препарат – лекарственный препарат, действующее вещество которого произведено или выделено из биологического источника и для описания свойств и контроля качества которого необходимо сочетание биологических и физико-химических методов анализа с оценкой производственного процесса и методов его контроля;

      4) биотехнологический лекарственный препарат – лекарственный препарат, произведенный при помощи биотехнологических процессов и применения методов с использованием технологии рекомбинантной дезоксирибонуклеиновой кислоты, контролируемой экспрессии генов, кодирующих выработку биологически активных белков, гибридомных технологий, моноклональных антител или других биотехнологических процессов;

      5) биофармацевтическая система классификации (далее – БСК) – научная система классификации активных веществ на основе их растворимости в средах с определенным показателем кислотности (щелочности) (pH) и степени проникания через стенку кишечника;

      6) биологическая эквивалентность (биоэквивалентность) – отсутствие значимых различий по скорости и степени, с которыми действующее вещество или активная часть молекулы действующего вещества фармацевтических эквивалентов или фармацевтических альтернатив становятся доступными в месте своего действия при введении в одинаковой молярной дозе в схожих условиях в исследовании с надлежащим дизайном;

      7) оригинальный лекарственный препарат – лекарственный препарат с новым действующим веществом, который был первым зарегистрирован и размещен на мировом фармацевтическом рынке, на основании досье, содержащего результаты полных доклинических (неклинических) и клинических исследований, подтверждающих его безопасность, качество и эффективность;

      8) процедура "биовейвер" – процедура, в соответствии с которой определение эквивалентности воспроизведенного лекарственного средства (генерика) проводится на основании биофармацевтической системы классификации и результатов сравнительных исследований вне организма (ин-витро) с использованием испытания "Растворение" и применяется для твердых лекарственных форм немедленного высвобождения (1 и 3 класс по биофармацевтической системе классификации);

      9) гибридный лекарственный препарат – лекарственный препарат, не подпадающий под определение воспроизведенного лекарственного препарата при невозможности подтверждения его биоэквивалентности с помощью исследований биодоступности, а также в случае, если в данном препарате произошли изменения действующего вещества (веществ), показаний к применению, дозировки, лекарственной формы или пути введения по сравнению с оригинальным препаратом;

      10) гомеопатический лекарственный препарат – лекарственный препарат, произведенный по гомеопатической технологии с использованием гомеопатического сырья в соответствии с требованиями фармакопей Республики Казахстан и (или) Евразийского экономического союза или в случае их отсутствия в соответствии с требованиями гомеопатических фармакопей;

      11) лекарственное средство – средство, представляющее собой или содержащее вещество либо комбинацию веществ, вступающее в контакт с организмом человека, предназначенное для лечения, профилактики заболеваний человека или восстановления, коррекции или изменения его физиологических функций посредством фармакологического, иммунологического либо метаболического воздействия, или для диагностики заболеваний и состояния человека;

      12) заключение о безопасности, качестве и эффективности лекарственного средства – документ, содержащий результаты экспертизы заявленного на государственную регистрацию, перерегистрацию или внесение изменений в регистрационное досье лекарственного средства;

      13) нерациональная комбинация состава лекарственных средств – состав лекарственного средства, не соответствующий предполагаемым фармакологическим свойствам и действию;

      14) инструкция по медицинскому применению лекарственного средства (листок-вкладыш) – документ, содержащий информацию для потребителя и сопровождающий лекарственный препарат в упаковке;

      15) нормативный документ по качеству лекарственного средства – документ, устанавливающий требования к контролю качества лекарственного средства в пострегистрационный период на основании проведенной экспертизы лекарственного средства при его регистрации и содержащий спецификацию, описание аналитических методик и испытаний лекарственного средства или ссылки на такие испытания, а также соответствующие критерии приемлемости для показателей качества;

      16) стандартные образцы лекарственных субстанций и их примесей – вещества сравнения, используемые при проведении экспертизы испытуемых лекарственных средств;

      17) производитель лекарственных средств – организация, осуществляющая деятельность по производству лекарственных средств и имеющая лицензию на производство лекарственных средств;

      18) лекарственное растительное сырье – свежие или высушенные растения, водоросли, грибы или лишайники либо их части, цельные или измельченные, используемые для производства лекарственных средств;

      19) общая характеристика лекарственного средства - документ, утверждаемый уполномоченным органом при государственной регистрации лекарственного средства, содержащий информацию для медицинских работников о безопасном и эффективном применении лекарственного препарата;

      20) лекарственный препарат с хорошо изученным медицинским применением – лекарственный препарат, активное вещество которого хорошо изучено в ходе медицинского применения, при этом признаны его эффективность и приемлемая степень безопасности, подтвержденные подробными библиографическими ссылками на опубликованные данные о пострегистрационных и (или) эпидемиологических исследованиях, и прошло не менее 10 лет с даты первого систематического и документированного применения действующего вещества (действующих веществ) данного лекарственного препарата;

      21) лекарственные препараты передовой терапии (далее – ЛППТ) — лекарственные препараты медицинского применения, являющиеся лекарственными препаратами генной терапии, терапии соматическими клетками, тканеинженерными препаратами или комбинированные препараты для передовой терапии;

      22) иммунологический лекарственный препарат (иммунобиологический лекарственный препарат) – лекарственный препарат, предназначенный для формирования активного или пассивного иммунитета или диагностики наличия иммунитета, или диагностики (выработки) специфического приобретенного изменения иммунологического ответа на аллергизирующие вещества;

      23) план управления рисками – подробное описание системы управления рисками;

      24) периодический обновляемый отчет по безопасности – отчет держателя регистрационного удостоверения лекарственного препарата за определенный период времени в течение пострегистрационного периода предоставляемый для оценки соотношения "польза – риск" лекарственного препарата;

      25) воспроизведенный лекарственный препарат (генерик) – лекарственный препарат, который имеет такой же количественный и качественный состав действующих веществ и ту же лекарственную форму, что и оригинальный лекарственный препарат, и биоэквивалентность которого оригинальному лекарственному препарату подтверждается соответствующими исследованиями биодоступности. Различные соли, эфиры, изомеры, смеси изомеров, комплексы или производные действующего вещества признаются одним и тем же действующим веществом, если их безопасность и эффективность существенно не отличаются. Различные лекарственные формы для приема внутрь с немедленным высвобождением веществ признаются в рамках исследований биодоступности одной и той же лекарственной формой;

      26) страны региона Международной конференции по гармонизации технических требований к регистрации лекарственных препаратов для медицинского применения (ICH) (АйСиЭйч) – государства, регуляторные органы которых входят в состав учредителей и постоянных членов ICH (страны Европейского союза, Великобритания, Соединенные Штаты Америки, Япония, Швейцария, Канада) (далее – страны региона ICH (АйСиЭйч));

      27) Экспертный совет государственной экспертной организации (далее – Экспертный совет) – коллегиальный орган, создаваемый в государственной экспертной организации по рассмотрению спорных вопросов в результатах экспертизы, оснований (причин) выдачи отрицательных заключений о безопасности, качестве и эффективности лекарственного средства или медицинского изделия и принятию окончательного решения;

      28) орфанный (редкий) лекарственный препарат – лекарственный препарат, предназначенный для диагностики, этиопатогенетического или патогенетического лечения орфанных (редких) заболеваний, частота которых не превышает официально определенного уровня в Республике Казахстан;

      29) производственная площадка – территориально обособленный комплекс производителя лекарственных средств, медицинских изделий, предназначенный для выполнения всего процесса производства лекарственных средств, медицинских изделий или его определенных стадий;

      30) заявитель – разработчик, производитель, держатель регистрационного удостоверения или их доверенное лицо, уполномоченное подавать заявление, документы и материалы и выполнять действия, предусмотренные доверенностью доверителя на проведение экспертизы при регистрации, перерегистрации и внесении изменений в регистрационное досье лекарственных средств;

      31) радиофармацевтический лекарственный препарат – лекарственный препарат, содержащий в готовом для применения состоянии один или несколько радионуклидов (радиоактивных изотопов) в качестве действующего вещества или в составе действующего вещества;

      32) референтный лекарственный препарат – лекарственный препарат, который используется в качестве препарата сравнения и является эталоном, по которому определяются (нормируются) свойства лекарственного препарата;

      33) надлежащая производственная практика – составная часть системы обеспечения качества, гарантирующая производство и контроль качества лекарственных средств по стандартам в соответствии с их предназначением и требованиями регистрационного досье;

      34) регистрационное досье – комплект документов и материалов установленного содержания, представляемый к заявлению на экспертизу;

      35) держатель регистрационного удостоверения – юридическое лицо, являющееся резидентом или нерезидентом Республики Казахстан, на имя которого выдано регистрационное удостоверение на лекарственный препарат;

      36) внесение изменений в регистрационное досье – изменения, вносимые заявителем в регистрационное досье в течение действия регистрационного удостоверения, не влияющие отрицательно на безопасность, качество и эффективность лекарственного средства и подлежащие экспертизе в соответствии с настоящими Правилами;

      37) фармацевтическая субстанция (активная фармацевтическая субстанция) – лекарственное средство, предназначенное для производства и изготовления лекарственных препаратов;

      38) исследование эквивалентности – исследование, которое определяет эквивалентность между генериком и оригинальным (референтным) лекарственным средством при использовании исследований ин-виво (внутри организма) и (или) ин-витро (вне организма);

      39) лекарственный растительный препарат – лекарственный препарат, содержащий в качестве активных компонентов исключительно лекарственное растительное сырье и (или) препараты на его основе;

      40) дозировка – количество (содержание) действующего вещества в единице лекарственной формы, а также в единице массы или объема лекарственного препарата, значимое для правильной идентификации и применения лекарственного препарата.

      41) уполномоченный орган в области здравоохранения (далее – уполномоченный орган) – центральный исполнительный орган, осуществляющий руководство и межотраслевую координацию в области охраны здоровья граждан Республики Казахстан, медицинской и фармацевтической науки, медицинского и фармацевтического образования, санитарно-эпидемиологического благополучия населения, обращения лекарственных средств и медицинских изделий, качества оказания медицинских услуг (помощи);

      42) государственный орган в сфере обращения лекарственных средств и медицинских изделий (далее – государственный орган) – государственный орган, осуществляющий руководство в сфере обращения лекарственных средств и медицинских изделий, контроль за обращением лекарственных средств и медицинских изделий;

      43) государственная экспертная организация в сфере обращения лекарственных средств и медицинских изделий (далее – экспертная организация) – субъект государственной монополии, осуществляющий производственно-хозяйственную деятельность в области здравоохранения по обеспечению безопасности, эффективности и качества лекарственных средств и медицинских изделий.

Глава 2. Порядок предоставления регистрационного досье для проведения экспертизы лекарственных средств

      8. Для проведения экспертизы лекарственного средства и получения государственной услуги "Выдача заключения о безопасности, качестве и эффективности лекарственных средств и медицинских изделий" (далее – государственная услуга) заявитель через информационную систему государственной экспертной организации РГП на ПХВ "Национальный центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий" Комитета медицинского и фармацевтического контроля товаров и услуг МЗ (далее – информационная система) или портал "электронного правительства" (далее - портал) предоставляет следующие документы и материалы:

      1) заявление на проведение экспертизы лекарственного средства (далее – заявление) в электронном виде по форме согласно приложению 1 к настоящим Правилам;

      2) регистрационное досье в электронном виде в формате межплатформенного электронного документа (pdf формат):

      перечень документов, предоставляемых для экспертизы производителями Республики Казахстан по форме согласно приложению 2 к настоящим Правилам;

      перечень документов, предоставляемых в формате Общего технического документа, по форме согласно приложению 3 к настоящим Правилам;

      3) сведения, подтверждающие оплату заявителем на расчетный счет государственной экспертной организации суммы для проведения экспертизы;

      4) образцы лекарственных средств, стандартные образцы химических веществ, стандартные образцы биологических препаратов, тест-штаммы микроорганизмов, культуры клеток, в количествах, достаточных для трехкратных лабораторных испытаний с остаточным сроком годности не менее 9 (девяти) месяцев (за исключением случаев, не требующих проведения лабораторных испытаний), а также специфические реагенты, расходные материалы, применяемые при проведении лабораторных испытаний лекарственных средств заявитель предоставляет в течение 5 (пяти) рабочих дней с момента подачи заявления нарочно по акту приема-передачи в Центр обслуживания заявителей государственной экспертной организации (далее - ЦОЗ).

      Образцы лекарственных средств, содержащие наркотические средства, психотропные вещества и прекурсоры, а также требующие особых условий хранения (температурный режим, влажность) предоставляются заявителем по акту приема-передачи непосредственно в испытательную лабораторию.

      Перечень предоставляемых материалов регистрационного досье в зависимости от вида лекарственного средства соответствует приложению 4 настоящих Правил.

      9. При возникновении чрезвычайных ситуаций природного или техногенного характера, организации и проведении санитарно-противоэпидемических и санитарно-профилактических мероприятий и связанных с ними ограничительных мероприятий, в том числе карантин, при подаче заявления на экспертизу при регистрации, перерегистрации или внесении изменений в регистрационное досье заявитель предоставляет в составе регистрационного досье гарантийное письмо о предоставлении документов, требующих нотариального заверения или апостилирования, до завершения этапа специализированной экспертизы. В случае не предоставления заверенных или апостилированных документов, экспертные работы прекращаются.

      10. На экспертизу различных лекарственных форм одного и того же лекарственного препарата заявитель представляет заявления и регистрационные досье на каждую лекарственную форму. При условии одновременной подачи на экспертизу лекарственного препарата в одной лекарственной форме, с различной дозировкой, концентрацией, объемом заполнения заявитель представляет одно заявление и регистрационное досье с приложением макетов упаковок и этикеток на каждую дозировку, концентрацию, объем заполнения и количество доз в упаковке, а также нормативного документа по качеству в случае различия в методиках контроля.

      11. В случае предоставления воспроизведенного, биоаналогичного лекарственного препарата отечественным производителем на экспертизу без данных исследований эквивалентности, в том числе находящихся на этапе экспертизы, заявитель в регистрационном досье предоставляет:

      1) разрешение на проведение клинического исследования и (или) испытания фармакологических и лекарственных средств, выданное уполномоченным органом;

      2) копия уведомления (произвольная форма) о начале клинического исследования фармакологических и лекарственных средств.

      12. При экспертизе орфанных лекарственных препаратов заявитель предоставляет программу исследований, результаты которых будут являться основанием для переоценки соотношения "польза-риск", с соблюдением применения лекарственного препарата под строгим наблюдением врача и немедленным предоставлением карт-сообщений о нежелательных реакциях, серьезных нежелательных реакциях и об отсутствии эффективности лекарственного препарата в соответствии с порядком установленным пунктом 3 статьи 261 Кодекса.

      13. Перечень основных требований к оказанию государственной услуги, включающий характеристики процесса, форму, содержание и результат оказания, а также иные сведения с учетом особенностей предоставления государственной услуги приведен в Стандарте государственной услуги согласно приложению 5 к настоящим Правилам (далее – Стандарт).

      14. Подтверждением принятия документов через информационную систему является отображение в "личном кабинете" заявителя статуса о принятии запроса для оказания государственной услуги.

      В случаях подачи заявителем документов через портал в "личном кабинете" отображается статус о принятии запроса для оказания государственной услуги с указанием даты и места получения результата государственной услуги.

      Сведения о документе, удостоверяющем личность, о государственной регистрации (перерегистрации) юридического лица, свидетельства о государственной регистрации заявителя в качестве индивидуального предпринимателя, содержащиеся в государственных информационных системах, государственная экспертная организация получает из соответствующих государственных информационных систем через шлюз "электронного правительства".

      15. Заявление и документы, предусмотренные пунктом 8 настоящих Правил посредством информационной системы поступают на обработку в ЦОЗ.

      Уполномоченный работник ЦОЗ посредством информационной системы распределяет поступившие заявления ответственному исполнителю. В случае поступления заявления после окончания рабочего времени, в выходные и праздничные дни согласно трудовому законодательству Республики Казахстан, прием заявления осуществляется следующим рабочим днем.

      Ответственный исполнитель ЦОЗ после приема документов, предусмотренных пунктом 8 настоящих Правил в течение одного рабочего дня:

      1) осуществляет регистрацию заявления в информационной системе;

      2) размещает информацию на официальном сайте государственной экспертной организации о поданных на экспертизу лекарственных средствах (торговое наименование, международное непатентованное наименование, лекарственная форма, дозировка, концентрация, организация-производитель, страна);

      3) проверяет остаточный срок годности образцов лекарственных средств, стандартных образцов химических веществ, стандартных образцов биологических препаратов, тест-штаммов микроорганизмов, культур клеток, специфических реагентов, расходных материалов, необходимых для воспроизводимости методик лабораторных испытаний лекарственного средства и вносит данные в информационную систему.

      16. В случаях не соблюдения условий, предусмотренных пунктом 8 настоящих Правил ответственный исполнитель ЦОЗ в течение двух рабочих дней направляет посредством информационной системы в "личный кабинет" заявителя уведомление об отказе в приеме заявления, заверенное электронно-цифровой подписью уполномоченного работника ЦОЗ по форме согласно приложению 6 к настоящим Правилам.

      17. Государственная экспертная организация обеспечивает внесение данных о стадии оказания государственной услуги в информационную систему мониторинга оказания государственных услуг в соответствии с Правилами внесения данных в информационную систему мониторинга оказания государственных услуг о стадии оказания государственной услуги, утвержденными приказом и.о. Министра транспорта и коммуникаций Республики Казахстан от 14 июня 2013 года № 452 (зарегистрирован в Реестре государственной регистрации нормативных правовых актов за № 8555) и ежеквартально направляет соответствующую информацию в государственный орган в сфере обращения лекарственных средств и медицинских изделий.

Глава 3. Порядок проведения экспертизы лекарственных средств

      18. Экспертиза лекарственного средства состоит из следующих этапов:

      1) начальная экспертиза;

      2) специализированная экспертиза;

      3) лабораторные испытания.

      19. Экспертиза проводится с использованием электронной программы государственной экспертной организации, интегрированной с единой базой данных "Система управления лекарственного обеспечения" Единой информационной системы здравоохранения.

      Заявитель получает информацию о порядке и статусе оказания государственной услуги в режиме удаленного доступа посредством "личного кабинета" информационной системы государственной экспертной организации, а также единого контакт – центра по вопросам оказания государственных услуг.

      При этом срок заявителя на предоставление ответа и необходимых материалов на запросы экспертной организации исчисляется от даты подписания исходящего запроса, заверенного электронно-цифровой подписью.

      20. В случае сбоя в работе информационной системы или портала при подаче заявления и регистрационного досье на экспертизу или при предоставлении документов на запрос экспертной организации на этапе экспертных работ, заявитель извещает службу технической поддержки государственной экспертной организации или оператора информационно-коммуникационной инфраструктуры "электронного правительства" посредством предоставления по электронной почте номера заявки и пошаговых скриншотов с момента авторизации до момента возникновения ошибки с указанием точного времени ошибки.

Параграф 1. Порядок проведения начальной экспертизы лекарственных средств

      21. После регистрации заявления и приема регистрационного досье в ЦОЗ проводится начальная экспертиза лекарственного средства в сроки, предусмотренные главой 6 настоящих Правил.

      22. При начальной экспертизе лекарственного средства проводится оценка полноты, комплектности и правильности оформления документов, представленных заявителем в регистрационном досье в отношении доказательств безопасности, качества и эффективности лекарственного средства.

      23. В случае наличия замечаний к документам регистрационного досье заявителю через информационную систему в "личный кабинет" направляется запрос (в произвольной форме), заверенное электронно-цифровой подписью, с указанием выявленных замечаний и необходимости их устранения в полном объеме в срок, не превышающий шестьдесят календарных дней.

      24. При не устранении замечаний и непредставлении ответа в установленные сроки, предусмотренные пунктом 23 настоящих Правил, государственная экспертная организация направляет заявителю уведомление (в произвольной форме) о прекращении экспертизы лекарственного средства в соответствии с подпунктом 1) пункта 4 статьи 239 Кодекса.

      25. По результатам начальной экспертизы лекарственного средства составляется отчет начальной экспертизы лекарственного средства согласно приложению 7 к настоящим Правилам или отчет начальной экспертизы изменений, вносимых в регистрационное досье лекарственного средства согласно приложению 8 к настоящим Правилам.

Параграф 2. Порядок проведения специализированной экспертизы лекарственных средств

      26. Положительный результат начальной экспертизы лекарственного средства является основанием для проведения специализированной экспертизы лекарственного средства в сроки, предусмотренные главой 6 настоящих Правил.

      27. Специализированная экспертиза лекарственного средства включает оценку безопасности, качества и эффективности и соотношения польза-риск лекарственного средства на основании анализа и экспертизы данных в документах регистрационного досье, в том числе результатов лабораторных испытаний образцов лекарственного средства, анализ отчета по результатам фармацевтической инспекции при государственной регистрации лекарственных средств, а также оценку рациональности комбинации действующих веществ в составе лекарственного средства в соответствии с Перечнем нерациональных комбинаций лекарственных средств согласно приложению 9 к настоящим Правилам.

      28. Специализированная экспертиза лекарственного средства осуществляется группой экспертов государственной экспертной организации с привлечением (при необходимости) внештатных профильных экспертов.

      29. По результатам изучения документов регистрационного досье на этапе специализированной экспертизы заявителю направляется сводный запрос (в произвольной форме) по безопасности, качеству и эффективности лекарственного средства.

      Сводный запрос, включая замечания к общей характеристике лекарственного средства, инструкции по медицинскому применению (листок-вкладыш), макетам маркировки упаковки, этикеток, стикеров с маркировкой, нормативному документу, заверенный посредством электронно-цифровой подписи направляется через информационную систему заявителю в "личный кабинет" в день подписания исходящего запроса.

      30. Заявитель в течение шестидесяти календарных дней направляет в полном объеме ответ и необходимые материалы на запрос государственной экспертной организации.

      В случае возникновения дополнительных вопросов, касающихся сведений, представленных заявителем в ответе на предшествующий запрос, заявитель в течение тридцати календарных дней с момента получения запроса направляет ответ и необходимые материалы на дополнительный запрос государственной экспертной организации.

      31. При не предоставлении заявителем ответов на запрос государственной экспертной организации в установленный срок согласно пункту 30 настоящих Правил, а также предоставлении неполного ответа и необходимых материалов составляется отрицательный сводный отчет экспертов по оценке лекарственного препарата и материалы направляются в Экспертный совет для принятия решения об отказе и прекращении экспертизы лекарственного средства.

      Экспертный совет рассматривает поступившие материалы ежемесячно, и результаты решения с указанием причин направляются заявителю в течение десяти календарных дней.

      32. По результатам специализированной экспертизы составляется Сводный отчет экспертов по оценке лекарственного препарата по форме согласно приложению 10 к настоящим Правилам и Сводный отчет экспертов по оценке лекарственного препарата при изменениях, вносимых в регистрационное досье согласно приложению 11 к настоящим Правилам. В отчете экспертов по оценке лекарственного препарата отражаются все аспекты безопасности, качества и эффективности лекарственного препарата.

      При отрицательных результатах экспертизы экспертная организация направляет заявителю решение Экспертного совета с указанием причин.

Параграф 3. Порядок проведения лабораторных испытаний лекарственных средств

      33. В случае положительного отчета специализированной экспертизы проводятся лабораторные испытания лекарственного средства в сроки, предусмотренные главой 6 настоящих Правил.

      34. Лабораторные испытания лекарственного средства осуществляются в испытательных лабораториях государственной экспертной организации в целях подтверждения соответствия показателей безопасности и качества лекарственного средства и включают:

      1) анализ аналитического нормативного документа лекарственного средства в части методик проведения испытаний;

      2) испытание образцов лекарственного средства;

      3) определение воспроизводимости методик анализа.

      Испытание образцов лекарственных средств с использованием комплекса физико-химических, биологических исследований направлено на определение количественного и качественного содержания действующих и вспомогательных веществ, примесей, а также степени биологической безопасности (микробиологическая чистота, токсичность, пирогенность).

      Определение воспроизводимости методик анализа по контролю качества лекарственного средства осуществляется в целях подтверждения их соответствия, предусмотренных нормативным документом по качеству.

      35. Лабораторные испытания не проводятся при:

      1) перерегистрации лекарственного средства;

      2) экспертизе лекарственного средства, произведенного в странах региона ICH (АйСиЭйч), в Республике Казахстан в соответствии с GMP РК и имеющего регистрационное досье в формате Общего технического документа;

      3) экспертизе лекарственных средств, преквалифицированных Всемирной организацией здравоохранения;

      4) ускоренной экспертизе лекарственных средств.

      36. В случае выявления замечаний при проведении лабораторных испытаний заявителю через информационную систему в "личный кабинет" направляется письмо с указанием выявленных замечаний и необходимости их устранения в полном объеме в срок, не превышающий девяноста календарных дней.

      37. При не предоставлении заявителем ответов выставленные в письме государственной экспертной организации замечания в установленный срок согласно пункту 36 настоящих Правил и отрицательных результатах лабораторных испытаний материалы направляются в Экспертный совет для принятия решения об отказе и прекращении экспертизы лекарственного средства.

      38. По результатам лабораторных испытаний лекарственного средства испытательной лабораторией составляется протокол испытаний по форме согласно приложению 12 к настоящим Правилам.

      39. В случаях невозможности проведения лабораторных испытаний образцов лекарственных средств в испытательной лаборатории государственной экспертной организации, в том числе при их отнесении к категории орфанных, наркотических, психотропных или предназначенных для лечения высокозатратных нозологий вследствие их высокой стоимости, невозможности соблюдения условий транспортировки указанных образцов на территорию Республики Казахстан и (или) их хранении, отсутствии специального оборудования и расходных материалов в экспертной организации и в случаях, если нормативными документами по качеству продукции установлены испытания, связанные с большими затратами средств производителя, дороговизной образцов, с образцами, требующими особых условий транспортировки, специфического оборудования и вспомогательных средств лабораторные испытания проводятся в присутствии представителей экспертной организации в лаборатории контроля качества производителя или в контрактной лаборатории, используемой производителем.

      По результатам лабораторных испытаний составляется Отчет о результатах проведения лабораторного испытания в лаборатории контроля качества производителя или в контрактной лаборатории, используемой производителем согласно приложению 13 к настоящим Правилам.

      40. В случае невозможности проведения лабораторных испытаний лекарственного средства по отдельным показателям, лаборатория экспертной организации признает результаты лабораторных испытаний по отдельным показателям, указанным в сертификате (протоколе) анализа производителя по решению Экспертного Совета.

Глава 4. Порядок формирования результатов проведенной экспертизы лекарственных средств

      41. По окончании экспертизы (начальной экспертизы, специализированной экспертизы и лабораторных испытаний) заявитель в течение тридцати календарных дней, не входящих в срок проведения экспертизы согласовывает с государственной экспертной организацией в электронном виде по индивидуальному паролю через личный кабинет или путем предоставления листа согласования общие (административные) сведения о лекарственном препарате, итоговые документы (нормативный документ по качеству, инструкцию по медицинскому применению и макетов маркировки упаковки, этикеток, стикеров с маркировкой), в том числе корректность занесенных данных и при выявлении несоответствия обновления итоговых документов.

      Согласование осуществляется в электронном виде по индивидуальному паролю через личный кабинет или путем предоставления листа согласования.

      В случае отсутствия согласования заявителем по истечении тридцати календарных дней с даты окончания экспертизы сведений о лекарственном средстве, заключение о безопасности, качестве и эффективности лекарственного средства формируется без его согласования.

      42. По результатам проведенной экспертизы лекарственного средства государственная экспертная организация составляет заключение о безопасности, качестве и эффективности лекарственного средства, заявленного на экспертизу согласно приложению 14 к настоящим Правилам и заключение о безопасности, качестве и эффективности лекарственного средства, заявленного на экспертизу изменений, вносимых в регистрационное досье согласно приложению 15 к настоящим Правилам.

      Результат государственной услуги направляется заявителю в "личный кабинет" через информационную систему или портал в форме электронного документа, удостоверенного электронной цифровой подписью (далее – ЭЦП) уполномоченного лица государственной экспертной организации.

      43. Государственная экспертная организация направляет в электронном виде с электронно-цифровой подписью руководителя (или уполномоченного лица) и ответственных лиц, проводивших экспертизу, в государственный орган:

      заключение о безопасности, качестве и эффективности лекарственного средства;

      общую характеристику лекарственного средства, инструкцию по медицинскому применению лекарственного препарата (листок-вкладыш) на казахском и русском языках, разрабатываемую в соответствии с порядком установленным пунктом 4 статьи 242 Кодекса и согласованную экспертной организацией;

      макеты упаковок, этикеток, стикеров лекарственного средства, на казахском и русском языках, согласованные экспертной организацией.

      44. Заключение о безопасности, качестве и эффективности лекарственного средства действительно сто восемьдесят календарных дней. В случае истечения срока действия заключения, заявитель повторно подает заявление, документы и материалы на проведение экспертизы лекарственного средства, предусмотренных в пункте 8 настоящих Правил.

      45. Для лекарственных средств отечественного производства, производимых для экспорта и внутреннего рынка страны под разными торговыми названиями, экспертиза проводится с выдачей одного заключения безопасности, качестве и эффективности лекарственного средства.

      46. Основаниями выдачи отрицательного заключения о безопасности, эффективности и качестве лекарственного средства являются:

      1) непредставление полного комплекта регистрационного досье после выдачи замечаний заявителю в процессе проведения экспертизы в сроки, установленные настоящими Правилами;

      2) представление заявителем недостоверных сведений;

      3) отношение ожидаемой пользы к возможным рискам, связанным с применением лекарственного препарата, не является благоприятным;

      4) более низкие показатели качества и безопасности, регламентированные Государственной фармакопеей Республики Казахстан или фармакопеями, признанными действующими на территории Республики Казахстан, или в сравнении с ранее зарегистрированными аналогами;

      5) наличие в составе лекарственного средства веществ и материалов, запрещенных к применению в Республике Казахстан;

      6) наличие в составе твердых лекарственных форм консервантов;

      7) получение отрицательных результатов одного из этапов экспертизы и (или) отрицательных заключений экспертов профильных организаций;

      8) несоответствие фактических условий производства и системы обеспечения качества условиям, обеспечивающим заявленную безопасность, эффективность и качество, по результатам оценки системы обеспечения качества;

      9) отказ заявителя от организации посещения предприятия (производственной площадки) с целью оценки системы обеспечения качества в соответствии с требованиями законодательства Республики Казахстан;

      10) выявление нерациональных комбинаций лекарственных средств;

      11) заявителем не доказана клиническая эффективность и безопасность лекарственного препарата;

      12) качество лекарственного препарата не подтверждено;

      13) доказанное неблагоприятное соотношение "польза-риск" или выявленное отсутствие терапевтической эффективности при соблюдении условий применения лекарственного препарата, описанных в утвержденной общей характеристике лекарственного препарата в пострегистрационный период;

      14) установленные по данным фармаконадзора факты, указывающие на неблагоприятное соотношение "польза-риск" лекарственных средств, в том числе превышение частоты репортирования нежелательных реакций по сравнению с данными, указанными в утвержденной общей характеристике лекарственного препарата;

      15) несоответствие качественного и количественного состава препарата заявленному или неоднократное несоответствие качества лекарственного препарата в период его обращения на рынке заявленному на момент его регистрации;

      16) невыполнение держателем регистрационного удостоверения обязательств по фармаконадзору;

      17) вносимые изменения оказывают отрицательное влияние на соотношение "польза-риск" лекарственного препарата.

      47. В случаях отрицательного заключения о безопасности, качестве и эффективности лекарственного средства или отзыва заявителем заявления на экспертизу после начала проведения экспертизы, стоимость проведения экспертных работ заявителю не возвращается.

      48. По результатам экспертизы государственная экспертная организация формирует сводный отчет по безопасности, качеству и эффективности лекарственного препарата в соответствии с приложением 16 к настоящим Правилам, не конфиденциальная часть которого размещается на интернет-ресурсе государственной экспертной организации.

      49. После завершения процедуры экспертизы государственная экспертная организация формирует электронный архивный экземпляр регистрационного досье, содержащий документы и материалы результата экспертизы (дополнительные материалы, представленные заявителем по запросу государственной экспертной организации, заключение начальной экспертизы (валидации регистрационного досье), заключительный сводный отчет экспертов по критической оценке лекарственного препарата, протоколы испытательной лаборатории), заключение о безопасности, качеству и эффективности, общую характеристику лекарственного средства, инструкцию по медицинскому применению (листок-вкладыш), нормативный документ по качеству лекарственных средств, зарегистрированные макеты упаковок, этикеток, стикеров, хранящиеся в электронном архиве.

      Во время действия регистрационного удостоверения архивное регистрационное досье, дополняется регистрационным досье, поданным на внесение изменений, содержащим документы и материалы результатов экспертизы.

      Регистрационное досье хранится в электронном архиве на электронном носителе в течение десяти лет.

Глава 5. Особенности проведения экспертизы лекарственных средств

      50. Разъяснения или уточнения, возникающие в период проведения экспертизы между государственной экспертной организацией и заявителем, осуществляются путем формирования электронного документа по индивидуальному паролю заявителя через информационную систему с электронно-цифровой подписью заявителя и государственной экспертной организации.

      На время предоставления заявителем запрашиваемых документов экспертиза приостанавливается.

      51. В рамках экспертизы государственная экспертная организация осуществляет проверку аутентичности перевода или перевод на казахский язык общей характеристики лекарственного средства, инструкции по медицинскому применению (листок-вкладыш), макетов маркировки упаковки, этикеток, стикеров с маркировкой.

      52. Информация в инструкции по медицинскому применению (листок-вкладыш) оригинального лекарственного препарата, предлагаемой для Республики Казахстан соответствует информации, изложенной в общей характеристике лекарственного препарата одобренной уполномоченными органами страны производителя или страны держателя регистрационного удостоверения.

      В общей характеристике лекарственного средства, инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата (листок-вкладыш) отражается информация о вспомогательных веществах, номинальном их содержании в лекарственных препаратах, а также ограничения применения лекарственного препарата согласно приложению 17 к настоящим Правилам.

      53. Общая характеристика лекарственного средства, инструкция по медицинскому применению (листок-вкладыш) воспроизведенного, биоаналогичного лекарственного препарата соответствует общей характеристике оригинального лекарственного препарата. В случае отличия в инструкции по медицинскому применению (листок-вкладыш) воспроизведенного, биоаналогичного лекарственного препарата от оригинального препарата по показаниям к применению в сторону расширения, или режима дозирования или пути введения предоставляются результаты соответствующих клинических исследований.

      54. Держатель регистрационного удостоверения оригинального препарата подает заявление на внесение изменений в инструкцию по медицинскому применению (листок-вкладыш) в течение девяноста календарных дней после обновления общей характеристики лекарственного средства в стране производителя или держателя регистрационного удостоверения.

      55. Государственная экспертная организация после внесения изменений в инструкцию оригинального лекарственного препарата или, при отсутствии регистрации оригинального препарата в Республике Казахстан, при выявлении по международным источникам и результатам фармаконадзора об изменениях в общей характеристике оригинального лекарственного препарата извещает через информационные ресурсы всех держателей регистрационных удостоверений генерических препаратов о необходимости внесения соответствующих изменений в инструкцию по медицинскому применению (листок-вкладыш) и общую характеристику лекарственного средства через процедуру внесения изменений в регистрационное досье в течение девяноста календарных дней после внесения изменений в инструкцию оригинального препарата информации по безопасности с даты размещения информации на сайте экспертной организации.

      Держатель регистрационного удостоверения оригинального препарата вносит изменения в инструкцию по медицинскому применению (листок-вкладыш) и общую характеристику лекарственного средства на основании размещенной на информационном ресурсе государственной экспертной организации информации по несоответствиям, выявленным в результате фармаконадзора и по официальным международным источникам в течение девяноста календарных дней с даты размещения информации на сайте экспертной организации.

      56. При невыполнении условия, указанного в пунктах 54 и 55 настоящих Правил, государственная экспертная организация уведомляет (в произвольной форме) государственный орган в сфере обращения лекарственных средств и медицинских изделий (далее – государственный орган) о необходимости приостановления действия регистрационного удостоверения.

      57. Экспертиза изменений, вносимых в регистрационное досье, осуществляется на лекарственное средство в период действия регистрационного удостоверения и не оказывает отрицательного влияния на соотношение польза-риск лекарственного препарата.

      58. Изменения классифицируются в соответствии с Перечнем видов изменений, вносимых в регистрационное досье лекарственного средства согласно приложению 18 к настоящим Правилам на:

      1) несущественное изменение типа IA - (изменение, которое оказывает минимальное влияние или не оказывает влияния на безопасность, качество и эффективность зарегистрированного лекарственного препарата, поданное в период действия регистрационного удостоверения лекарственного препарата и не требующее новой регистрации);

      2) несущественное изменение типа IБ - (изменение, которое не подпадающее под определения изменений типа IA и типа II, не требующее новой регистрации);

      3) значимое изменение типа II - любые изменения к материалам регистрационного досье, не требующие новой регистрации лекарственного препарата и которые оказывают значительное влияние на его безопасность, качество и эффективность;

      4) срочные изменения, касающиеся безопасности лекарственного средства - срочные временные ограничения, связанные с безопасностью использования лекарственного препарата, которые внедряются заявителем в случае выявления риска для общественного здоровья при применении зарегистрированного (перерегистрированного) лекарственного препарата. Держатель регистрационного удостоверения в течение двадцати четырех часов уведомляет о вводимых им ограничениях государственный орган. Если в течение двадцати четырех часов после получения этой информации от государственного органа не поступило возражений, экстренные ограничения, связанные с безопасностью, считаются принятыми. Сроки реализации ограничений оговариваются держателем регистрационного удостоверения и государственным органом.

      Экстренные ограничения, связанные с безопасностью, инициируются государственным органом при наличии риска для жизни и здоровья человека.

      Заявление на внесение изменений, касающихся введения экстренных ограничений (инициированных держателем регистрационного удостоверения или государственным органом), подается держателем регистрационного удостоверения на рассмотрение не позднее, чем в течение шестидесяти календарных дней с момента уведомления.

      59. В случае внесения изменения, которое не классифицировано в настоящих правилах, заявитель обращается в государственную экспертную организацию через процедуру консультации с целью получения рекомендации по классификации изменения.

      Государственная экспертная организация в течение тридцати календарных дней после получения запроса направляет ответ заявителю в электронном и (или) бумажном виде.

      60. При внесении изменений типа IА:

      1) заявитель представляет заявление по форме согласно приложению 1 к настоящим Правилам и документы согласно приложению 18 к настоящим Правилам;

      2) заявитель извещает государственную экспертную организацию в случае изменения типа IА, требующего немедленного извещения с целью непрерывного контроля лекарственного средства;

      3) держатель регистрационного удостоверения в рамках одного заявления указывает о нескольких несущественных изменениях типа IА, касающихся одного регистрационного удостоверения;

      4) в случае внесения изменений, требующих изменения данных регистрационного удостоверения, государственным органом выдается новое регистрационное удостоверение под прежним номером на остаточный срок действия регистрационного удостоверения.

      61. При внесении изменений типа IБ:

      1) заявитель представляет заявление по форме согласно приложению 1 к настоящим Правилам и документы согласно приложению 18 к настоящим Правилам;

      2) держатели регистрационного удостоверения в рамках одного заявления уведомляют о нескольких изменениях типа IБ, касающихся одного регистрационного удостоверения, или сгруппировать одно или несколько изменений типа IБ с другими изменениями типа IА, связанными с одним регистрационным удостоверением, при условии, что такая группировка соответствует условиям, перечисленным в приложении 18 к настоящим Правилам;

      3) в случае внесения изменений, требующих изменения данных регистрационного удостоверения, государственным органом выдается новое регистрационное удостоверение под прежним номером на остаточный срок действия регистрационного удостоверения.

      62. В случае внесения изменения типа IБ, влекущего за собой другие последовательные изменения типа IА и типа IБ, подается одно заявление, содержащее все последовательные изменения типа I.

      63. В случае внесения значительных изменений типа II:

      1) заявитель представляет заявление по форме согласно приложению 1 к настоящим Правилам и документы согласно приложению 18 к настоящим Правилам;

      2) заявление содержит одно изменение типа II. В случае внесения нескольких изменений типа II, отдельное заявление подается относительно каждого изменения, каждое заявление содержит ссылки на другое заявление;

      3) в случае если изменение типа II приводит к другим последовательным изменениям типа II, одно заявление включает все последовательные изменения вместе с описанием соответствий между такими последовательными изменениями типа II.

      В случае если изменение типа II приводит к другим последовательным изменениям типа I, одно заявление включает все последовательные изменения вместе с описанием соответствий между такими последовательными изменениями типа I и II.

      Подача заявления на экспертизу внесения изменений типа IА, IБ, II в регистрационное досье осуществляется заявителем в течение трех месяцев после утверждения вносимых изменений в стране производителя или держателя регистрационного удостоверения.

      64. Сводный отчет по оценке вносимых изменений лекарственного препарата при изменениях, вносимых в регистрационное досье типа I и II, не требующих новой регистрации составляется по форме согласно приложению 11 к настоящим Правилам.

      65. По результатам проведенной экспертизы государственная экспертная организация составляет заключение о безопасности, качестве и эффективности лекарственного средства, заявленного на экспертизу изменений, вносимых в регистрационное досье по форме согласно приложению 15 к настоящим Правилам.

Глава 6. Сроки проведения экспертизы лекарственных средств

      66. Экспертиза лекарственного средства при государственной регистрации проводится в срок, не превышающий двухсот десяти календарных дней, в том числе:

      1) начальная экспертиза лекарственного средства – тридцать календарных дней;

      2) специализированная экспертиза – девяносто календарных дней (в том числе, проверка аутентичности или перевод на казахский язык общей характеристики лекарственного средства и инструкции по медицинскому применению (листок-вкладыш), маркировки макетов упаковки, этикеток, стикеров);

      3) лабораторные испытания – семьдесят календарных дней;

      4) формирование заключения о безопасности, эффективности и качестве – двадцать календарных дней.

      67. Экспертиза лекарственного средства при перерегистрации проводится в течение ста двадцати календарных дней, в том числе:

      1) начальная экспертиза лекарственного средства – двадцать календарных дней;

      2) специализированная экспертиза – девяноста календарных дней, (в том числе, подтверждение аутентичности или перевод на казахский язык общей характеристики лекарственного средства и инструкции по медицинскому применению (листок-вкладыш), макетов маркировки упаковки, этикеток, стикеров);

      3) формирование заключения о безопасности, эффективности и качестве – десять календарных дней.

      68. Экспертиза лекарственного средства при внесении изменений в регистрационное досье типа ІА, типа ІБ и типа II с проведением лабораторных испытаний проводится в срок, не превышающий девяносто календарных дней, в том числе:

      1) начальная экспертиза лекарственного средства – пятнадцать календарных дней;

      2) специализированная экспертиза – шестьдесят пять календарных дней, в том числе лабораторные испытания (в том числе, подтверждение аутентичности или перевод на казахский язык общей характеристики лекарственного средства и инструкции по медицинскому применению (листок-вкладыш), макетов маркировки упаковки, этикеток, стикеров);

      3) формирование заключения о безопасности, эффективности и качестве – десять календарных дней.

      69. Экспертиза лекарственного средства при внесении изменений в регистрационное досье типа ІА, типа ІБ и типа II без проведения лабораторных испытаний проводится в срок не превышающий шестидесяти календарных дней, в том числе:

      1) начальная экспертиза лекарственного средства – десять календарных дней;

      2) специализированная экспертиза – сорок календарных дней (в том числе, подтверждение аутентичности или перевод на казахский язык общей характеристики лекарственного средства и инструкции по медицинскому применению (листок-вкладыш), макетов маркировки упаковки, этикеток, стикеров);

      3) формирование заключения о безопасности, эффективности и качестве – десять календарных дней.

      70. Ускоренная экспертиза лекарственного средства проводится в сроки, не превышающие семидесяти календарных дней, в том числе:

      1) начальная экспертиза – не более двадцати календарных дней;

      2) специализированная экспертиза – не более сорока календарных дней, в том числе подтверждение аутентичности перевода маркировки макетов упаковки, этикеток, стикеров, общей характеристики лекарственного средства, инструкции по медицинскому применению (листок-вкладыш);

      3) формирование заключения о безопасности, эффективности и качестве лекарственного средства, проектов итоговых документов экспертизы лекарственных средств – не более десяти календарных дней.

      71. Экспертиза лекарственных средств, участвующих в процедуре совместной преквалификации ВОЗ проводится в сроки, не превышающие девяносто календарных дней, в том числе:

      1) начальная экспертиза – не более двадцати календарных дней;

      2) специализированная экспертиза – не более шестидесяти календарных дней, в том числе подтверждение аутентичности перевода маркировки макетов упаковки, этикеток, стикеров, общей характеристики лекарственного средства, инструкции по медицинскому применению (листок-вкладыш);

      3) формирование заключения о безопасности, эффективности и качестве лекарственного средства, проектов итоговых документов экспертизы лекарственных средств – не более десяти календарных дней.

      72. В сроки проведения экспертизы лекарственного средства не входит:

      1) время восполнения некомплектности регистрационного досье;

      2) время предоставления заявителем документов и материалов по запросу на любом из этапов экспертизы;

      3) время организации и проведения фармацевтической инспекции, осуществляемой в порядке, предусмотренном пунктом 6 статьи 244 Кодекса;

      4) сроки предоставления отчета клинических исследований при соблюдении условий, определенных пунктом 11 настоящих Правил. При этом сроки предоставления отчета клинического исследования не превышают ста восьмидесяти календарных дней с даты начала клинического исследования;

      5) организация и проведение Экспертного совета;

      6) согласования заявителем итоговых документов.

Заявление на проведение экспертизы лекарственного средства*

      Примечание:

      * Данная форма заявления предоставляется также при перерегистрации лекарственного средства в соответствии с порядком государственной регистрации, перерегистрации и внесения изменений в регистрационное досье лекарственного средства или медицинского изделия, определяемым уполномоченным органом согласно пункту 3 статьи 23 Кодекса Республики Казахстан от 7 июля 2020 года "О здоровье народа и системе здравоохранения".

      ** Заявление заполняется однократно и не подлежит корректировке.

Перечень документов, предоставляемых для экспертизы производителями Республики Казахстан

      Примечание:

      * При перерегистрации осуществляемой в соответствии с порядком государственной регистрации, перерегистрации и внесения изменений в регистрационное досье лекарственного средства или медицинского изделия, определяемым уполномоченным органом согласно пункту 3 статьи 23 Кодекса Республики Казахстан от 7 июля 2020 года "О здоровье народа и системе здравоохранения" предоставляются части I и II данного перечня.

      ** Для фармакопейных методик предоставляются данные верификации.

      *** утвержденный протокол исследования, утвержденный отчет исследования, разрешение регуляторного органа на проведение исследования (при наличии), одобрение этической комиссии, копию договора страхования ответственности спонсора в случае причинения вреда жизни и здоровью субъекта исследования, копии индивидуальных регистрационных карт субъектов исследования (для международных, многоцентровых клинических исследований 20 %), хроматограммы (при предоставлении исследования биоэквивалентности), копии договоров между спонсором клинического исследования и исследовательским центром (контрактной исследовательской организацией) (в случае необходимости после изъятия конфиденциальной информации).

Перечень документов, предоставляемых для экспертизы в формате Общего технического документа

      Примечание:

      * При перерегистрации, осуществляемой в соответствии с порядком государственной регистрации, перерегистрации и внесения изменений в регистрационное досье лекарственного средства или медицинского изделия, определяемым уполномоченным органом согласно пункту 3 статьи 23 Кодекса Республики Казахстан от 7 июля 2020 года "О здоровье народа и системе здравоохранения" предоставляются модули 1-2.

      ** При перерегистрации предоставляются результаты стабильности, сертификаты качества (сертификат анализа, протокол испытании) для серий, произведенных в пострегистрационный период активной фармацевтической субстанции и (или) лекарственного препарата. Если отдельные части документации не включены в досье, в соответствующем разделе необходимо представить обоснование.

      Для препаратов животного происхождения в разделе 3.2.S необходимо представить следующие дополнительные сведения: данные относительно вида, возраста, рациона животных, от которых получено сырье; данные о характере (категории) ткани, из которой получено сырье для производства лекарственного препарата, с точки зрения его опасности относительно содержания прионов; технологическая схема обработки сырья с указанием экстрагентов и технологических параметров; методы контроля качества сырья, включая методы выявления прионов в лекарственном препарате (при необходимости).

      Допускается предоставление документов Модулей 3, 4, 5 на английском языке с переводом на русский язык следующих разделов Модуля: спецификации (3.2.P.5.1.), аналитические методики (3.2.Р.5.2.), обоснование спецификаций (3.2.Р.5.6.).

      *** Для фармакопейных методик предоставляются данные верификации.

      **** Валидация процессов, проводимых в асептических условиях, включает моделирование процесса с использованием питательной среды (наполнение питательными средами).

      ***** для каждого клинического исследования (в т.ч. исследования биоэквивалентности) предоставляются: утвержденный протокол исследования, утвержденный отчет исследования, разрешение регуляторного органа на проведение исследования (при наличии), одобрение этической комиссии, копию договора страхования ответственности спонсора в случае причинения вреда жизни и здоровью субъекта исследования, копии индивидуальных регистрационных карт субъектов исследования (для международных, многоцентровых клинических исследований 20%), хроматограммы (при предоставлении исследования биоэквивалентности), копии договоров между спонсором клинического исследования и исследовательским центром (контрактной исследовательской организацией) (в случае необходимости после изъятия конфиденциальной информации).

Перечень предоставляемых материалов регистрационного досье в зависимости от вида лекарственного средства

      1. Для экспертизы при государственной регистрации оригинального лекарственного средства и его новых лекарственных форм, в том числе иммунобиологического препарата предоставляются полный комплект регистрационного досье.

      На момент подачи заявления на экспертизу лекарственного средства предоставляется регистрационное досье с данными клинических исследований I – III фазы.

      2. Воспроизведенный лекарственный препарат

      Для воспроизведенных лекарственных препаратов данные фармацевтической разработки представляются в сравнении с оригинальным или референтным препаратом.

      Для доказательства эквивалентности генерика с оригинальным (референтным) препаратом в Модуле 5 формата ОТД или части IV Перечня документов, предоставляемых для экспертизы производителями Республики Казахстан (далее – Перечень) в регистрационном досье генерика в зависимости от фармакологических свойств и лекарственной формы предоставляются:

      1) отчет сравнительных фармакокинетических исследований (исследования биоэквивалентности);

      2) отчет сравнительных фармакодинамических клинических исследований;

      3) отчет сравнительных исследований терапевтической эквивалентности;

      4) отчет сравнительных ин-витро исследований;

      Обоснование выбора исследования эквивалентности проводится:

      1) для лекарственных средств, для которых возможно получить измеряемые концентрации активного вещества в биологической жидкости (плазма, моча), представляются отчеты сравнительных фармакокинетических исследований;

      2) для лекарственных средств, для которых невозможно получить измеряемые концентрации активного вещества в соответствующей биологической жидкости, представляются отчеты сравнительных фармакодинамических клинических исследований;

      3) для лекарственных средств, для которых невозможно определить фармакокинетический профиль, найти приемлемые фармакодинамические конечные точки активного вещества, представляются отчеты сравнительных клинических исследований терапевтической эквивалентности;

      4) процедура биовейвер для лекарственных средств системного действия для орального применения с немедленным высвобождением, содержащих субстанции класса I и III биофармацевтической системы классификации (БСК).

      От отечественного производителя, имеющего документ, подтверждающий соответствие производства надлежащей производственной практике Республики Казахстан (GMP) или от заявителя, имеющего GMP, выданный уполномоченными органами стран-регионов ICH, не требуется предоставление отчетов исследований эквивалентности внутри организма (ин виво) при условии, что:

      1) лекарственные средства для парентерального применения (внутривенно, подкожно или внутримышечно) в виде водных растворов, содержащих одинаковый качественный и количественный состав активного вещества, что и референтный препарат, с одинаковыми или подобными вспомогательными веществами в сравниваемых с референтным препаратом концентрациях. При этом, некоторые вспомогательные вещества (в частности буферные растворы, консерванты, антиоксиданты) отличаются при условии доказательства любым способом, что в данных концентрациях они не влияют на безопасность и (или) эффективность лекарственного средства (исключение – препараты железа, аминокислот, производные крахмала, желатина, комплексообразующие препараты);

      2) лекарственные средства для приема внутрь и применяемые в форме водных растворов, содержащие одинаковый качественный и количественный состав активного вещества, что и референтный препарат, с одинаковыми или подобными вспомогательными веществами в сравниваемых референтных препаратах;

      3) лекарственные средства в форме порошков для приготовления водных растворов, если раствор отвечает требованиям подпунктов 1) или 2) настоящего пункта;

      4) лекарственные средства, которые являются газами;

      5) ушные или глазные лекарственные средства, изготовленные в виде водных растворов, содержащих одинаковый качественный и количественный состав активных веществ, что и референтный препарат, с одинаковыми или подобными вспомогательными веществами в сравниваемых с референтным препаратом концентрациях. При этом, некоторые вспомогательные вещества (в частности буферные растворы, консерванты, вещества, корректирующие плотность, или загустители) отличается при условии доказательства любым способом, что в данных концентрациях они не влияют на безопасность и (или) эффективность лекарственного средства;

      6) лекарственные средства местного действия в виде водных растворов, содержащих одинаковый качественный и количественный состав активных веществ, что и референтный препарат, с одинаковыми или подобными вспомогательными веществами в сравниваемых с референтным препаратом концентрациях;

      7) лекарственные средства, которые являются водными растворами и предназначены для ингаляций небулайзером или в виде назальных спреев, применяемые с помощью практически одинаковых устройств доставки лекарственного средства и содержащие одинаковый качественный и количественный состав активных веществ, такие же вспомогательные вещества в сравнимых концентрациях, что и референтный препарат. При этом некоторые вспомогательные вещества отличается при условии доказательства любым способом, что в данных концентрациях они не влияют на безопасность и (или) эффективность лекарственного средства (исключение – препараты, содержащие гормоны, препараты с противообструктивным действием);

      8) лекарственные средства системного действия в виде водных растворов для ректального или вагинального применения, содержащих одинаковый качественный и количественный состав активных веществ, что и референтный препарат, с одинаковыми или подобными вспомогательными веществами в сравниваемых с референтным препаратом концентрациях, некоторые вспомогательные вещества отличается при условии доказательства любым способом, что в данных концентрациях они не влияют на безопасность и (или) эффективность лекарственного средства;

      Заявитель предоставляет доказательства эквивалентности ин-виво в случае, когда существует риск того, что возможные различия в биодоступности приведет к терапевтической неэквивалентности генерика референс-препарату:

      1) лекарственные средства системного действия для орального применения с немедленным высвобождением, если к ним применены один или несколько следующих критериев:

      узкий спектр терапевтического действия предел эффективность (безопасность), крутой наклон кривой доза - ответ;

      документально подтвержденные проблемы по биодоступности или бионеэквивалентности, связанные с активным веществом или ее формами (не имеющих отношения к растворению);

      данные о том, что на биоэквивалентность влияет полиморфизм активного вещества, вспомогательные вещества, о которых известно, что они влияют на прохождение в желудочно-кишечном тракте (далее – ЖКТ), проницаемость в ЖКТ и, таким образом, на абсорбцию и (или) стабильность активного вещества в ЖКТ;

      2) лекарственные средства системного действия, не предназначенные для орального или парентерального применения (такие, как трансдермальные пластыри, суппозитории, никотиновые жевательные резинки, гели тестостерона и трансдермальные контрацептивы);

      3) лекарственные средства системного действия с модифицированным (пролонгированным, замедленным) высвобождением;

      4) лекарственные средства системного действия с фиксированной комбинацией, в которых как минимум для одного активного вещества требуется проведение исследования ин-виво;

      5) лекарственные средства несистемного действия, в частности для орального, назального, офтальмологического, дерматологического, ректального или вагинального применения, без системной абсорбции, которые не являются водными растворами; в таком случае эквивалентность доказывают путем проведения, сравнительных клинических исследований терапевтической эквивалентности или фармакодинамических исследований, дерматофармакокинетических исследований и (или) исследований ин-витро;

      6) для генерика, активное вещество которого представлено другой солью, эфиром или производным активного вещества зарегистрированного препарата, предоставляются отчеты соответствующих доклинических и (или) клинических исследований (исследований биоэквивалентности), доказывающие отсутствие изменений в фармакокинетике, фармакодинамике и (или) токсичности генерика, в случае непредставления таких доказательств, данное вещество рассматривается как новое активное вещество.

      Для генериков в твердых лекарственных формах немедленного высвобождения для приема внутрь и концентрация активного вещества, которых измеряется в биологических жидкостях организма (плазма крови, моча) предоставляются данные исследований биоэквивалентности.

      Для генериков в твердых лекарственных формах немедленного высвобождения для приема внутрь, концентрацию активного вещества которого невозможно измерить в биологических жидкостях организма, предоставляются данные сравнительных фармакодинамических клинических исследований или исследований сравнительной терапевтической эквивалентности.

      Регистрационные материалы на генерики, регистрируемые по процедуре биовейвер, в случае субстанций класса I и III БСК

      Биовейвер, основанный на биофармацевтической системе классификации (БСК), направлен на уменьшение количества исследований биоэквивалентности in vivo, то есть он служит заменой биоэквивалентности in vivo. Проведения исследований биоэквивалентности in vivo можно избежать, если эквивалентность in vivo подтверждается обоснованными данными, полученными in vitro.

      Биовейвер, основанный на БСК, ограничен лекарственными препаратами для приема внутрь в твердых лекарственных формах системного действия с немедленным высвобождением, содержащими высоко растворимые действующие вещества с предсказуемой абсорбцией у человека, при условии, что эти действующие вещества имеют широкий терапевтический диапазон.

      Биовейвер, основанный на БСК, неприменим к подъязычным, защечным лекарственным формам и лекарственным формам с модифицированным высвобождением, а также когда исследуемый лекарственный препарат (генерик) содержит другой сложный эфир, простой эфир, изомер, смесь изомеров, комплекс или производное лекарственное вещество, отличное от препарата сравнения, поскольку эти различия приводят к разной биодоступности и не оценивается с помощью ин-витро исследований, используемых в концепции биовейвера на основе БСК.

      Биовейвер, основанный на БСК, применим для подъязычных, защечных лекарственным формам, если только способ их применения включает использование воды.

      В отношении лекарственных форм, диспергирующихся в полости рта, биовейвер, основанный на БСК, применим, если исключена абсорбция из полости рта.

      Пролекарства рассматриваются для биовейвера на основе БСК, если они всасываются в виде пролекарства.

      Биовейвер, основанный на БСК, в отношении комбинированных лекарственных препаратов с немедленным высвобождением возможен, если все действующие вещества принадлежат I или III классу по БСК, а вспомогательные вещества соответствуют установленным требованиям в настоящих Правилах. В остальных случаях осуществляется проведение исследования биоэквивалентности in vivo.

      В случае действующее вещество в составе генерика удовлетворяет следующим условиям:

      1) доказано, что субстанция лекарственного средства хорошо растворима и полностью абсорбируется (класса I и III БСК);

      2) действующие вещества в исследуемом и референтном лекарственных препаратах идентичны, а также если исследуемый и референтный лекарственные препараты содержат разные соли при условии, что оба действующих вещества относятся к классу I по БСК (высокая растворимость и высокая проницаемость); действующее вещество хорошо растворимо и подвергается ограниченной абсорбции (III класс по БКС);

      3) очень быстрая (> 85 % в течение 15 мин) или одинаковая растворимость (85 % в течение 30 мин) ин-витро тестируемого и референтного лекарственных средств продемонстрирована в требуемых условиях;

      4) лекарственная форма и дозировка генерика одинаковая с референтным лекарственным препаратом;

      5) вспомогательные вещества, которые влияют на биодоступность, по своему функциональному назначению одинаковы количественно и качественно с референтным препаратом.

      Для генериков с субстанций класса I БСК разрешены качественные и количественные различия в вспомогательных веществах, за исключением вспомогательных веществ, которые влияют на абсорбцию с одинаковыми качественно и количественно подобными.

      Аналогично, то есть в пределах ± 10% от количества вспомогательного вещества в контрольном продукте. Кроме того, совокупная разница для вспомогательных веществ, которые повлияет на абсорбцию, составляет в пределах ± 10%.

      Для препаратов класса III БСК все вспомогательные вещества являются качественно одинаковыми и количественно подобными (за исключением наполнителей для пленочного покрытия или оболочки капсулы). Вспомогательные вещества, которые влияет на абсорбцию, с одинаковыми качественно и количественно подобными, то есть в пределах ± 10% от количества вспомогательного вещества в контрольном продукте, а совокупная разница для этих вспомогательных веществ составляет в пределах ± 10%;

      6) отсутствуют риски, связанные с вероятностью принять ошибочное заключение о возможности использования процедуры биовейвера, с учетом величины терапевтического индекса и клинических показаний к применению для действующего вещества в составе лекарственного препарата.

      Критично подходить к оценке выполнения условий (например, место абсорбции, возможность взаимодействия с белками-переносчиками в месте абсорбции, состав вспомогательных веществ и терапевтические риски) в отношении лекарственных препаратов III класса по БСК, чем к препаратам I класса по БСК.

      Действующее вещество

      Для субстанций, для которых неизвестен класс БСК, заявитель предоставляет исследования растворимости и абсорбции.

      а) В целях описания свойств действующего вещества, подпадающего под концепцию биовейвера, достаточно литературных данных о соединениях, изложенных в реферируемых (цитируемых) научных изданиях и документах уполномоченных органов (организаций) в сфере обращения лекарственных средств;

      б) Действующее вещество не обладает узким терапевтическим диапазоном.

      Растворимость

      Необходимо установить и проанализировать профиль pH-растворимости действующего вещества. Действующее вещество признается хорошо растворимым, если при температуре 37±1 0С его максимальная однократная доза (для лекарственного препарата с немедленным высвобождением) полностью растворяется в 250 мл буферного раствора в диапазоне pH от 1 до 6,8.

      Для этого требуется провести исследование не менее чем с 3 буферными растворами с различными pH, находящимся в вышеуказанном диапазоне (предпочтительно при pH 1,2; 4,5 и 6,8) и, по возможности, при pKa, если рКа находится в указанном диапазоне pH.

      В целях однозначного определения классификационной принадлежности по растворимости понадобиться повторные испытания при каждом pH (например, метод встряхивания или другой подходящий). pH раствора определяется до и после добавления действующего вещества в буфер.

      Абсорбция (проникающая способность)

      При заявлении на регистрацию лекарственного препарата как биовейвер, основанный на БСК, рекомендуется подтвердить полную абсорбцию действующего вещества у человека. С этой целью под полным всасыванием понимают абсорбцию > 85 %. Полное всасывание обычно обусловлено высокой проникающей способностью действующего вещества через кишечный барьер.

      Наличие полного всасывания обосновывается исследованиями у человека. В качестве обоснования допускается использовать результаты исследований:

      абсолютной биодоступности;

      материального баланса.

      При использовании метода материального баланса для вычисления всосавшейся фракции необходимо удостовериться, что метаболиты, учтенные при расчете всосавшейся фракции, образовались после абсорбции. В связи с этим при расчете общей радиоактивности, экскретируемой с мочой, необходимо удостовериться, что в желудочном или кишечном соке не произошла частичная деградация или биотрансформация неизмененного действующего вещества. Реакции I фазы (например, окисление) или II фазы (например, конъюгация) метаболизма происходять лишь после абсорбции (не в желудочном или кишечном соке). Таким образом, основываясь на данных исследований материального баланса, всасывание признается полным, если общее содержание исходного со единения в моче и его метаболитов (прошедших I и (или) II фазы метаболизма) в моче и кале составляет >85 % от принятой дозы.

      Кроме того, высоко растворимые действующие вещества с неполным всасыванием (III класс по БСК) также подпадает под биовейвер, если выполняются определенные требования к составу лекарственного препарата и профилю растворения in vitro. При отнесении соединений к I классу по БСК и отсутствии обоснованных доказательств в пользу их полного всасывания к ним также предъявляются более жесткие требования (например, проведение исследований биоэквивалентности in vivo, иных клинических исследований).

      Одним из условий биоэквивалентности между водными растворами и твердыми лекарственными формами любого соединения, принимаемого внутрь, является отсутствие существенных различий в профиле абсорбции, обусловленных различиями в лекарственной форме с быстрым высвобождением.

      Установленная биоэквивалентность между водной и твердой лекарственными формами немедленного высвобождения некоторого соединения, принимаемого внутрь, принимается в качестве подтверждения, поскольку свидетельствует о том, что ограничение абсорбции, обусловленное свойствами лекарственной формы лекарственного препарата (с немедленным высвобождением), является незначительным. Качественные исследования проницаемости in vitro, в том числе с использованием стандартных образцов, также свидетельствуют в пользу результатов, полученных in vivo.

      Лекарственный препарат

      Проведение теста сравнительной кинетики растворения in vitro

      При изучении свойств лекарственного препарата необходимо доказать немедленное высвобождение и сопоставимость исследуемых лекарственных препаратов, то есть подтвердить сопоставимую кинетику растворения in vitro между исследуемым и референтным лекарственными препаратами при физиологических значениях pH в условиях эксперимента.

      Однако это не позволяет установить корреляцию in vitro (in vivo). Кинетику растворения in vitro изучается в диапазоне pH 1,0-6,8 (не менее чем при 3 значениях pH: 1,2, 4,5 и 6,8).

      Дополнительные исследования потребуется при pH с наименьшей растворимостью действующего вещества (представляется обоснование отсутствия необходимости таких исследований). Использование каких-либо поверхностно-активных веществ не допускается.

      В соответствии с этими требованиями рекомендуется проводить исследование в отношении более чем 1 серии исследуемых лекарственных препаратов.

      Сравнительные испытания растворения in vitro соответствует требованиям Фармакопеи РК или ЕФ. В связи с этим необходимо представить подробное описание условий исследования и аналитических методик, включая данные по их валидации.

      Для статистической достоверности каждый эксперимент рекомендуется проводить с 12 пробами (образцами) лекарственного препарата.

      Стандартные условия исследования, включают:

      прибор: лопастная мешалка или корзинка;

      объем среды растворения: 900 мл или менее;

      температура среды растворения: 37±1 0С;

      скорость вращения: лопастная мешалка – обычно 50 оборотов в минуту, корзинка – обычно 100 оборотов в минуту;

      схема отбора проб: например, на 10, 15, 20, 30 и 45 минутах;

      буферные растворы: pH 1,0 – 1,2 (обычно 0,1 М HCl или имитация желудочного сока без ферментов), 4,5 и 6,8 (или имитация кишечного сока без ферментов), pH регулярно контролируется.

      Рекомендуется использовать буферные растворы по Фармакопее РК или ЕФ;

      прочие условия: отсутствие поверхностно-активных веществ. Применение ферментов допускается в отношении желатиновых капсул или таблеток, покрытых желатиновой оболочкой.

      Необходимо представить полный аналитический отчет о проведении теста сравнительной кинетики растворения (ТСКР) in vitro, включая протокол исследования, сведения об исследуемых сериях и сериях сравнения, подробное описание экспериментальных условий, результаты валидации использованных методов, индивидуальные и средние значения, а также соответствующие обобщающие статистики.

      Оценка результатов теста сравнительной кинетики растворения in vitro

      Лекарственные препараты признаются очень быстрорастворимыми, если 85 % заявленного содержания действующего вещества растворяется в течение 15 минут. В этом случае профили растворения исследуемого и референтного лекарственных препаратов признаются сопоставимыми без дальнейших математических расчетов.

      Если процесс растворения со степенью высвобождения 85 % от заявленного содержания действующего вещества длится более 15 минут, но не превышает 30 минут, то необходимо доказать отсутствие значимых различий (сопоставимость). В целях подтверждения сопоставимости профилей растворения исследуемого и референтного лекарственных препаратов используют критерий f2 или другие подходящие тесты. При этом объяснение различий в профилях растворения с клинических или терапевтических позиций нецелесообразно, поскольку испытание растворения не отражает корреляцию in vitro (in vivo).

      Вспомогательные вещества

      Несмотря на то, что влияние вспомогательных веществ, содержащихся в лекарственных формах с немедленным высвобождением, на биодоступность хорошо растворимых и полностью всасывающихся действующих веществ (то есть относящихся к I классу по БКС) считается маловероятным, его нельзя полностью исключать. В связи с этим во всех случаях (в том числе с действующим веществом I класса по БКС) в исследуемом лекарственном препарате рекомендуется использовать подобные вспомогательные вещества по своему функциональному назначению, что и в референтном лекарственном препарате.

      В целях исключения различного влияния на мембранные переносчики одним из условий биовейвера в отношении действующего вещества III класса по БКС является отсутствие различий по качественному и высокая сопоставимость по количественному составу вспомогательных веществ в соответствии с критериями, приведенными в таблице.

      Таблица: Рекомендуемые критерии для установления высокой сопоставимости лекарственных препаратов по количественному составу вспомогательных веществ

      Примечания. 1. Если вспомогательные вещества выполняют несколько функций (например, микрокристаллическая целлюлоза выполняет функцию наполнителя и разрыхлителя), то выбрается наиболее жесткий критерий (в случае с микрокристаллической целлюлозой - ± 1 %).

      Концентрация вспомогательного вещества в 2 водных растворах лекарственных препаратов считается схожей, если разница составляет не более ±10 %.

      Различия в содержании других вспомогательных веществ, имеющих функциональное назначение, не упомянутое в вышеприведенной таблице, требуют научного обоснования.

      Различия в содержании других вспомогательных веществ, имеющих функциональное назначение, не упомянутое в приведенной таблице, требуют научного обоснования.

      Как правило, с действующими веществами I или III класса по БСК необходимо использовать стандартные количества хорошо изученных вспомогательных веществ, а также проанализировать и объяснить их возможное влияние на биодоступность и (или) растворимость. Необходимо описать назначение каждого из вспомогательных веществ с обоснованием того, что количество каждого из них находится в приемлемом диапазоне. Необходимо описать все вспомогательные вещества, способные повлиять на биодоступность (например, сорбитол, маннитол, натрия лаурилсульфат и прочие поверхностно-активные вещества), с указанием их влияния на:

      а) моторику желудочно-кишечного тракта;

      б) подверженность взаимодействию с действующим веществом (например, комплексообразование);

      в) проникающую способность действующего вещества;

      г) взаимодействие с мембранными переносчиками.

      Качественный и количественный состав вспомогательных веществ по своему функциональному назначению, доказано способных повлиять на биоэквивалентность, исследуемого и референтного лекарственных препаратов и является подобным.

      ТЕСТ сравнительной кинетики растворения и сопоставимость профилей растворения

      Общие аспекты теста сравнительной кинетики растворения во взаимосвязи с биоэквивалентностью

      При разработке состава лекарственного препарата тест сравнительной кинетики растворения (ТСКР) служит инструментом установления биофармацевтических свойств лекарственного препарата, то есть свойств, способных повлиять на биодоступность. По завершении разработки состава лекарственного препарата и производственного процесса ТСКР используется для контроля качества масштабирования и промышленных серий, чтобы обеспечить как постоянство качества серий, так и сопоставимость профилей растворения с сериями, использованными в опорных клинических исследованиях. Кроме того, в отдельных случаях ТСКР служить заменой исследованиям биоэквивалентности.

      ТСКР преследует различные цели:

      а) при экспертизе качества лекарственного препарата:

      для получения характеристик серии, использованной в исследованиях биодоступности (биоэквивалентности) и опорных клинических исследованиях, чтобы обосновать спецификации (нормативный документ по контролю качества);

      как инструмент контроля качества серий лекарственных средств в целях подтверждения постоянства производства;

      для получения характеристик референтного лекарственного препарата, использованного в исследованиях биодоступности (биоэквивалентности) и опорных клинических исследованиях;

      б) как замена исследованиий биоэквивалентности:

      чтобы подтвердить (в определенных случаях) аналогичность различных составов исследуемого лекарственного препарата и референтного лекарственного препарата (биовейверы, например, при внесении изменений, изменении состава в ходе разработки лекарственного препарата и воспроизведенные лекарственные препараты);

      чтобы установить постоянство качества серий лекарственных препаратов (исследуемого и референтного лекарственного препарата), на которых будет основываться выбор соответствующих серий для использования в исследованиях in vivo.

      Методы испытаний необходимо разработать применительно к каждому лекарственному препарату на основании общих и (или) частных фармакопейных требований. Если указанные требования не удовлетворительны и (или) не отражают процесс растворения и всасывания in vivo (биорелевантность), допустимо использовать альтернативные методы, при условии наличия у них достаточной дискриминационной способности, то есть способности улавливать разницу между сериями с приемлемой и неприемлемой биодоступностью лекарственного препарата в условиях in vivo. Необходимо всегда принимать во внимание современные сведения (включая взаимодействие характеристик лекарственного препарата, основанных на биофармацевтической системе классификации и вид лекарственной формы).

      Для того чтобы получить полноценные профили растворения, интервалы между отбором проб достаточно частыми (не реже чем через каждые 15 минут). В период максимального изменения профиля растворения отборы проб рекомендуется осуществлять еще чаще. Для построения правильного профиля растворения быстро растворяющихся лекарственных препаратов, полное растворение которых укладывается в 30 минут, отборы проб необходимо осуществлять каждые 5 или 10 минут.

      Если действующее вещество является хорошо растворимым, допускается предположение, что проблемы с биодоступностью не возникнут, если в дополнение к этому лекарственная форма быстро растворяется при физиологических значениях pH, а вспомогательные вещества не влияют на биодоступность. Напротив, если действующее вещество ограниченно растворимо или малорастворимо, фактором, лимитирующим скорость всасывания, станет растворимостью лекарственной формы. Аналогичная ситуация возникает, если вспомогательные вещества влияют на высвобождение и последующее растворение действующего вещества. В таких случаях необходимо проводить ТСКР в различных условиях с соответствующей схемой отбора проб.

      Сопоставимость профилей растворения

      Результаты ТСКР и основанные на них выводы (например, в обоснование биовейвера) признаются правильными, если построение профиля растворения основывалось на достаточном количестве временных точек.

      В дополнение к требованиям, изложенным в разделе I настоящего приложения, в отношении лекарственных форм с немедленным высвобождением необходимо провести сравнение во временной точке "15 минут", чтобы выяснить, произошло ли полное растворение до опорожнения желудка.

      Если в течение 15 минут растворилось более 85 % действующего вещества (от номинального количества), профили растворения признаются сопоставимыми без дальнейшей математической обработки данных.

      Если 85 % действующего вещества растворилось в течение 30, а не 15 минут, то необходимы 3 временные точки: до истечения 15 минут, на 15-й минуте и в точке, когда степень высвобождения составляет около 85 %.

      Рекомендации по лекарственным препаратам с модифицированным высвобождением изложены в соответствующих документах Союза.

      Сопоставимость профилей растворения определяется с использованием фактора f2 по следующей формуле:

      f2 - фактор подобия (сходимости);

      n - количество временных точек;

      При использовании данной формулы необходимо определить степень высвобождения действующего вещества из исследуемого лекарственного препарата и референтного лекарственного препарата.

      Оценка фактора подобия (сходимости) основана на следующих условиях:

      а) минимальное количество временных точек - 3 (не считая нулевой точки отбора);

      б) для обоих сравниваемых лекарственных препаратов выбираются одинаковые временные точки;

      в) для каждой временной точки необходимо минимум 12 значений степени высвобождения действующего вещества для обоих лекарственных препаратов;

      г) для каждого из составов допускается не более одного случая превышения среднего значения степени высвобождения 85 %;

      д) относительное стандартное отклонение (коэффициент вариации) для степени высвобождения действующего вещества в первой временной точке любого из лекарственных препаратов не превышаются 20 %, а во всех последующих – не более 10 %.

      Критерий приемлемости для фактора подобия (f2) составляет от 50 до 100, что подтверждает сопоставимость профилей растворения.

      В случае несоответствия критерию приемлемости по f2 профили растворения можно сравнивать, используя альтернативные методы (например, расчет фактора различия f1, функцию распределения Вейбулла или сравнение степеней высвобождения в разных временных точках (например, по t-критерию Стьюдента)).

      Методы, альтернативные расчету по f2, считаются приемлемыми, если они статистически корректны, а их использование достаточно обосновано.

      Необходимо заранее определить и обосновать пределы приемлемости критерия сопоставимости, но при этом они не превышают 10 %. Кроме того, вариабельность растворения между данными исследуемого и референтного лекарственного препарата также сопоставляется, однако более низкая вариабельность для исследуемого лекарственного препарата является приемлемой.

      Необходимо представить обоснование, что статистическое программное обеспечение прошло валидацию.

      Необходимо дать подробное описание и объяснение всем действиям, предпринятым в ходе исследования, с представлением соответствующих обобщающих таблиц.

      Процедура биовейвер не применяется в случаях, когда лекарственное средство:

      1) предназначено для купирования неотложных состояний;

      2) имеет узкий терапевтический диапазон;

      3) содержит другой эфир, изомер, смесь изомеров, комплекс или производное действующего вещества в отличие от референтного препарата, так как такие различия приведет к различной биодоступности, которая не обнаруживается с помощью исследований, проводимых в концепции биовейвера;

      4) содержит в составе вспомогательные вещества, влияющие на абсорбцию активного вещества;

      5) в сублингвальной, буккальной и лекарственной форме с модифицированным высвобождением;

      6) в лекарственной форме, диспергируемой в ротовой полости, когда не исключена абсорбция активного вещества в ротовой полости.

      3. Гибридный лекарственный препарат

      Для государственной регистрации гибридного лекарственного препарата предоставляют следующие данные:

      В Модуле 1 или Части I Перечня заявитель предоставляет краткую информацию, обобщающую обоснования и факты, что лекарственный препарат, является гибридным по отношению к соответствующему оригинальному препарату. Обобщение содержит информацию о препарате, активной фармацевтической субстанции, лекарственной форме, дозировках, показаниях к применению, способе применения по сравнению с оригинальным препаратом, а также, при необходимости, сведения о биодоступности и биоэквивалентности данного препарата.

      В определенных случаях требуется план управления рисками.

      В случае отсутствия определенных элементов представляется обоснование их отсутствия в соответствующем разделе.

      В обзоре доклинических и клинических данных уделяется особое внимание следующим элементам:

      резюме профиля примесей активного вещества (и в соответствующих случаях, возможных продуктов разложения, образующихся при хранении) в сериях препарата, который подлежит реализации на фармацевтическом рынке;

      обновление литературных публикаций по активному веществу в рамках настоящей заявки на регистрацию; данное требование выполняется путем ссылок на статьи в рецензируемых журналах;

      каждый пункт в общей характеристике лекарственного препарата, ранее не известный или вытекающий из характеристик препарата и (или) его терапевтической группы, проанализировать в доклинических и клинических обзорах (резюме и подкрепить доказательствами из опубликованной литературы и (или) из результатов дополнительных исследований;

      Представить дополнительную информацию, доказывающую, что профили безопасности и (или) эффективности заявленного препарата не отличаются от таковых у референтного препарата (резюме собственных доклинических и (или) клинических исследований).

      Результаты доклинических и (или) клинических исследований гибридного лекарственного препарата включает в соответствующие разделы Модулей 4 и 5 или Части III, IV Перечня.

      Проведение дополнительных исследований, необходимых для воспроизведенных лекарственных препаратов и гибридных препаратов:

      1) различные соли (сложные) эфиры (комплексы) их производные (с одной и той же активной частью молекулы) предоставляют доказательства того, что нет никаких изменений в фармакокинетике активной части молекулы, фармакодинамике и (или) токсичности, которые существенно влияют на профиль безопасности (эффективности) (иначе рассматривается как новое активное вещество);

      2) другой способ применения (другая) лекарственная форма (для парентерального введения, необходимо проводить различия между внутриартериальным, внутривенным, внутримышечным, подкожным и другими методами введения) новый путь введения иная лекарственная форма (при том же способе введения) предоставляют клинические данные (безопасность эффективность), исследования фармакокинетики, соответствующие доклинические данные (например, местная переносимость), если это применимо;

      3) другая дозировка при том же пути введения (лекарственной форме) и показаниям к применению предоставляют исследования сравнительной биодоступности;

      4) сверхбиодоступные препараты при сохранении интервала дозирования, но со снижением дозы, предназначенные для достижения сходной концентрации в плазме (крови) предоставляют исследования сравнительной биодоступности.

      4. Биологические препараты

      1) Для лекарственных препаратов, полученных из крови или плазмы человека заявитель предоставляет полное регистрационное досье лекарственного препарата, которое сопровождается приложением отдельного мастер-файла на плазму.

      Мастер-файл на плазму крови является самостоятельным документом, отдельным от регистрационного досье лекарственного препарата и содержащим все значимые подробные сведения о характеристиках всей плазмы крови человека, использованной в качестве исходного материала и (или) сырья при производстве субфракций или промежуточных фракций, компонентов вспомогательных веществ или активных веществ, являющихся частью лекарственных препаратов или медицинских изделий;

      каждый центр или учреждение, фракционирующие (перерабатывающие) плазму человека подготавливают и поддерживают в обновленном состоянии набор подробной значимой информации, указанной в мастер-файле на плазму крови;

      если регистрационное досье относится к компоненту, полученному из плазмы, то для использованной плазмы в качестве исходного материала (сырья) предусматривается ссылка на мастер-файл владельца.

      Мастер-файл владельца содержит следующую информацию о плазме, использованной как исходный материал (сырье):

      происхождение плазмы:

      информация о центрах или учреждениях, в которых проводится сбор крови (плазмы), включая данные об инспекции и представление специального разрешения на ведение данного вида деятельности, а также эпидемиологические данные об инфекциях, передающихся через кровь в регионе, где производится заготовка крови (плазмы);

      информация о центрах или учреждениях, в которых проводится контроль донаций и пулов плазмы, включая инспекционный и регуляторный статус этих центров или учреждений;

      критерии отбора (исключения) доноров крови (плазмы);

      описание действующей системы, позволяющей отследить путь каждой донации от учреждения, где собирают кровь (плазму), до готового лекарственного препарата и наоборот;

      качество плазмы и ее безопасность:

      соответствие качества статьям (монографиям) государственных фармакопей;

      контроль собранной крови (плазмы) и ее пулов на наличие возбудителей инфекций, включая информацию о методах контроля и в случае пулов плазмы - данные валидации использованных методик;

      технические характеристики контейнеров для сбора крови и плазмы, включая информацию об использованных растворах антикоагулянтов;

      условия хранения и транспортировки плазмы;

      процедура хранения любого материала, используемого для производства и (или) период карантина;

      характеристика пула плазмы;

      описание установленной системы взаимодействия между производителем лекарственного препарата, полученного из плазмы, и (или) центром или учреждением, фракционирующим и (или) перерабатывающим плазму, и центром или учреждением по сбору и контролю крови (плазмы), а также согласованные ими спецификации на плазму.

      Мастер-файл на плазму также содержит перечень лекарственных препаратов, на которые он распространяется, независимо от того, являются ли эти лекарственные препараты зарегистрированными, находятся в процессе регистрации или в стадии клинических исследований.

      Мастер-файл на плазму подлежит ежегодному обновлению и повторной экспертизе.

      При внесении изменений в мастер-файл на плазму он подлежит экспертизе в соответствии с процедурой внесения изменений.

      2) В отношении вакцин для медицинского применения требования к исходным материалам и сырью заменяются мастер файлом вакцинного антигена. В случае вакцины, не являющейся вакциной для профилактики гриппа человека, предоставляется мастер файл вакцинного антигена для каждого антигена, который является активным веществом этой вакцины.

      Мастер-файл вакцинного антигена содержит следующую информацию, извлеченную из соответствующей части (Активная фармацевтическая субстанция) модуля 3 "Качество".

      Активное вещество:

      общая информация, включая сведения о соответствии статье (монографии) государственных фармакопей;

      информация о производителе активного вещества: информация о производственном процессе, исходных материалах и сырье, специальных мерах относительно трансмиссивных губчатых энцефалопатий и оценке безопасности посторонних инфекционных агентов, помещениях и оборудовании;

      характеристика активного вещества;

      контроль качества активного вещества;

      стандартные образцы и материалы;

      первичная упаковка и укупорочная система активного вещества;

      стабильность активного вещества.

      Для новых вакцин, которые содержат новый вакцинный антиген, заявитель подает полное регистрационное досье, включая все мастер-файлы вакцинного антигена на каждый вакцинный антиген, который является частью новой вакцины, если мастер-файл вакцинного антигена на такой вакцинный антиген отсутствует.

      Указанные требования также применяются к каждой вакцине, которая состоит из новой комбинации вакцинных антигенов, независимо от того, является один или более антигенов частью вакцин, которые уже зарегистрированы.

      При внесении изменений в мастер-файл на вакцинный антиген, мастер-файл подлежит экспертизе в соответствии с процедурой внесения изменений.

      5. Биоаналогичный лекарственный препарат (биоаналог, биоподобный лекарственный препарат, биосимиляр)

      Для экспертизы биоаналогичного лекарственного препарата предоставляются данные сравнительных исследований его с оригинальным (референтным) биологическим лекарственным средством.

      В Модуле 1 формата ОТД регистрационного досье или Части I Перечня заявитель представляет резюме обоснований и фактов, показывающих, что лекарственный препарат, подаваемый на экспертизу, является биоаналогичным (биоподобным) лекарственным препаратом оригинальному (референтному) лекарственному препарату. Резюме содержит информацию о лекарственном препарате, активном веществе, лекарственной форме, дозировках, показаниях к применению и способе применения в сравнении с аналогичной информацией об оригинальном (референтном) лекарственном препарате.

      В Модуле 1 формата ОТД регистрационного досье или Части I Перечня вместе с краткой информацией о системе фармаконадзора держателя регистрационного удостоверения представляется план управления рисками на заявляемый на экспертизу биоаналогичный (биоподобный) лекарственный препарат.

      Качество, безопасность, эффективность и иммуногенность биоаналогичного лекарственного препарата на производственной, доклинической и клинической фазе его разработки сравниваются с одним и тем же эталонным референтным биологическим лекарственным средством в соответствии с правилами исследования биологических лекарственных средств в рамках Евразийского экономического союза.

      В Модулях 2, 3, 4 и 5 формата ОТД или Части II, III, IV Перечня регистрационного досье биосимиляра содержится следующая информация:

      1) подтверждение сходства молекулярных и биологических характеристик активных веществ биосимиляра и эталонного биологического лекарственного средства (детали по первичной структуре и структурам более высокого порядка, посттрансляционным модификациям (включая, в частности гликоформы), биологической активности, чистоте, примесям);

      2) подтверждение сходства характеристик готового препарата (лекарственная форма, количественный и качественный состав, дозировка, способ применения, условия хранения, срок хранения, стабильность, профиль примесей) биосимиляра и эталонного биологического лекарственного средства; допускается различие в профиле примесей и вспомогательных веществах биосимиляра и референтного препарата, заявителем принимается во внимание наличие новейших технологий, демонстрируется соответствие выбранного состава по таким критериям, как профиль примесей, стабильность, совместимость (со вспомогательными веществами, растворителями и материалами упаковки), целостность (как на биологическом, так и физико-химическом уровне), активность и сила действия активного вещества;

      3) критерии выбора эталонного биологического лекарственного средства;

      4) в случае различий при разработке биосимиляра, которые обладают потенциальным воздействием на его безопасность или эффективность, предоставляются дополнительные данные по исследованиям на животных и клиническим исследованиям для того, чтобы охарактеризовать различия;

      5) полное описание и пакет данных по производственному процессу, начиная с разработки векторов экспрессии и банков клеток, культуры (брожения) клеток, сбора, очистки, реакций модификации, наполнения контейнеров для балк-продукта и готовой лекарственной формы, хранения;

      6) исследования, проводимые в ходе фармацевтической разработки для определения и валидации лекарственной формы, состава и системы упаковки (укупорки) (включая их целостность для предотвращения микробного загрязнения);

      7) спецификация биосимляра, отражающая и контролирующая важные качественные показатели лекарственного средства, известные для эталонного биологического лекарственного средства (такие как идентификация; чистота; активность; молекулярная гетерогенность в плане размеров, заряда и гидрофобности, где возможно их определение; степень сиалирования; количество отдельных полипептидных цепей; гликозилирование функциональной области; уровни агрегации; примеси, такие как белок и ДНК клетки-хозяина);

      8) исследования стабильности;

      9) результаты доклинических (неклинических) исследований (в основе доклинических исследований лежит подход, основанный на оценке рисков, и, там где возможно, избегать проведения исследований на животных): ин-витро исследования связывания с рецептором или клеточные анализы (например, анализ пролиферации клеток или анализ цитотоксичности) являются необходимыми доклиническими исследованиями; ин-виво исследования на подходящем виде животных (на котором была изучена фармакодинамическая и (или) токсикологическая активность эталонного биологического лекарственного средства); кривая зависимости эффекта от дозы ("доза-эффект"), определение начальной безопасной дозы и схем повышения дозы в последующих клинических исследованиях, исследования фармакологической безопасности; результаты как минимум одного исследовании токсичности при многократном введении, включая оценку токсикокинетики, определение и характеристики иммунных ответов, в том числе титры антител, перекрестная реактивность с гомологичными эндогенными белками и нейтрализующая способность; оценка местной переносимости; данные токсикологических исследований, включающие оценку репродуктивной токсичности, генотоксичности, мутагенности и канцерогенности (при необходимости) требуется предоставлять в тех случаях, когда результаты исследования токсичности при многократном введении, исследования местной переносимости выявляют потенциальные риски и (или) когда известны токсикологические свойства эталонного биологического лекарственного средства (например, известные побочные эффекты эталонного биопрепарата на репродуктивную функцию);

      10) результаты клинических исследований (характер и сложность референтного препарат, степень сходства, наблюдаемая в физико-химических, биологических исследованиях будут влиять на планирование клинических исследований):

      фармакокинетические исследования (фармакокинетические исследования при однократном введении; фармакокинетические исследования при многократном введении при наличии зависимости фармакокинетики от дозы и времени; фармакокинетическое сравнение биосимиляра и референтного препарата включает всасывание, биодоступность, характеристики выведения (клиренс и (или) период полувыведения));

      фармакодинамические исследования (фармакодинамические эффекты оцениваются на подходящей популяции и с применением доз из крутой части кривой зависимости доза-эффект в доклинических исследованиях; фармакодинамические маркеры выбираются в зависимости от их клинической значимости);

      сравнительные клинические исследования, включая оценку вида, частоты и тяжести нежелательных явлений (побочных реакций);

      исследования иммуногенности на целевой группе (сравнение частоты и типа образующихся антител и потенциальные клинические последствия иммунного ответа для биосимиляра и референтного препарата; иммуногенность исследуется на популяции пациентов с самым высоким риском иммунного ответа и иммунных побочных реакций; предоставляется обоснование стратегии определения антител, включая выбор, оценку и характеристику методов, установление времени отбора проб, в том числе на исходном уровне, объемы, обработку и хранение проб, а также статистические методы анализа данных; аналитические методы определения антител валидируются для намеченной цели, проводится скрининговый анализ достаточной чувствительности метода, проводится определение нейтрализующих антител; период наблюдения при исследованиях на иммуногенность соответствует планируемой длительности лечения и предполагаемого времени образования антител, и не меньше 12 месяцев, при другой длительности исследования представляется обоснование; при значимых случаях образования титров антител, их стойкость в течение определенного времени, потенциальные изменения характера иммунного ответа и клинические последствия требуется исследовать в до- и после регистрационный период);

      основные клинические данные получаются с использованием лекарственного средства, произведенного путем окончательного производственного процесса, т.е. лекарственного средства, на которое подается заявление на государственную регистрацию;

      для любых отклонений от этих требований заявитель представляет обоснование, и при необходимости, данные дополнительных фармакокинетических исследований, сравнивающих фармакокинетические профили лекарственного средства с окончательным и более ранним составом;

      11) спецификацию безопасности (с описанием важных выявленных и потенциальных проблем безопасности эталонного биопрепарата, класса лекарственного вещества и (или) биосимиляра) и план фармаконадзора биосимиляра в пострегистрационный период (с описанием планируемых пострегистрационных мероприятий и методов, основывающихся на спецификации безопасности, плана управления и минимизации рисков, в том числе образовательные материалы для пациентов и (или) лечащих врачей);

      12) экстраполирование данных по эффективности и безопасности с одного терапевтического показания на другое: если референтный препарат имеет более одного показания к применению, заявитель предоставляет обоснование отсутствия клинических исследований эффективности и безопасности биосимиляра по другим показаниям к применению, по которым не проведены клинические исследования биосимиляра; в обосновании отражается опыт клинического применения, доступность данных литературы, механизмов действия активного вещества референтного препарата для каждого показания (включая степень их достоверности) и вовлеченных рецепторов; при наличии доказательств, что при разных показаниях к применению вовлекаются различные активные центры действующего вещества референтного препарата или различные рецепторы клетки мишени или что профиль безопасности препарата различается для разных показаний к применению, предоставляются данные клинических исследований; для экстраполирования данных по безопасности принимает во внимание факторы, связанные с пациентом (сопутствующее лечение, сопутствующие заболевания и иммунный статус), факторы, связанные с заболеванием (реакции, сходные с таковыми клеток мишеней); объем таких данных рассматривается в свете совокупности доказательств, полученных при установлении сопоставимости биосимиляра и потенциальных остающихся неопределенностей.

      6. Комбинированные лекарственные препараты